Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Epigenetische herprogrammering bij terugval/refractaire AML

30 september 2025 bijgewerkt door: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Epigenetische herprogrammering bij recidief AML: een fase 1-onderzoek van decitabine en vorinostat gevolgd door fludarabine, cytarabine en G-CSF (FLAG) bij kinderen en jongvolwassenen met recidiverende/refractaire AML

Dit is een pilootstudie waarbij decitabine en vorinostat worden gebruikt voor en tijdens chemotherapie met fludarabine, cytarabine en G-CSF (FLAG).

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Decitabine is een demethyleringsmiddel en vorinostat is een HDAC-remmer. Eerder is aangetoond dat het gebruik van demethyleringsmiddelen en HDAC-remmers in combinatie synergetische effecten heeft bij het veranderen van neoplastische routes van kankercellen en goed wordt verdragen in klinische studies bij mensen. Met het vermogen van decitabine en vorinostat om de abnormale cellulaire routes van leukemische blasten te veranderen en in wezen anti-apoptotische eiwitten uit te schakelen, zijn de leukemiecellen voorbereid op het doden van cytotoxische cellen via chemotherapeutische middelen. Deze studie zal de vraag stellen of de combinatie van decitabine en vorinostat gevolgd door chemotherapie al dan niet haalbaar is en of deze een positieve invloed kan hebben op de uitkomst bij patiënten met recidiverende of refractaire acute myelogene leukemie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

37

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Australië
      • Westmead, Australië
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australië, 2031
        • Sydney Children's Hospital
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada
        • Sainte Justine University Hospital
  • Verenigde Staten
    • California
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Verenigde Staten, 92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco, California, Verenigde Staten, 94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Verenigde Staten, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Verenigde Staten, 33136
        • University of Miami
      • St. Petersburg, Florida, Verenigde Staten, 33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Verenigde Staten, 55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10016
        • New York University Medical Center
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Verenigde Staten, 28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Verenigde Staten, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Verenigde Staten, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten, 84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

1 jaar tot 25 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

- Patiënten moeten ≥ 1 en ≤25 jaar oud zijn.

Diagnose: Patiënten met terugval of refractaire AML moeten een meetbare ziekte hebben (> M1 merg)

  • 1e of grotere terugval, OF
  • Kan niet in remissie gaan na 1e of grotere terugval, OF
  • Na 2 of meer inductiepogingen niet in remissie van oorspronkelijke diagnose gekomen

Geschiktheid voor patiënten met een M1-merg; gedefinieerd als >0,1% door stromings- of moleculaire testen (bijv. PCR).

  • moet twee opeenvolgende beenmerg bevatten (minstens 1 week uit elkaar) die een stabiele of toenemende minimale residuele ziekte (MRD) aantonen (d.w.z. niet dalend).
  • Patiënten kunnen CZS of andere plaatsen van extramedullaire ziekte hebben. Tijdens de protocoltherapie is geen schedelbestraling toegestaan.
  • Patiënten met secundaire AML komen in aanmerking.
  • Patiënten met het syndroom van Down komen in aanmerking.
  • Patiënten met DNA-fragiliteitssyndromen (zoals Fanconi-anemie, Bloom-syndroom) zijn uitgesloten.

Prestatieniveau:

- Karnofsky >50% voor patiënten >16 jaar en Lansky >50% voor patiënten ≤ 16 jaar (zie bijlage II voor prestatieschalen)

Voorafgaande therapie - Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

  1. Cytoreductie met hydroxyurea: hydroxyurea kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van decitabine/vorinostat. Het wordt aanbevolen om hydroxyurea te gebruiken bij patiënten met significante leukocytose (WBC >50.000/l) om het aantal blasten onder controle te houden voordat met systemische protocoltherapie wordt begonnen.
  2. Patiënten die terugvielen terwijl ze cytotoxische therapie kregen: er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie, behalve intrathecale chemotherapie.

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT):

- Patiënten die een recidief hebben doorgemaakt na een HSCT komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen bewijs hebben van acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) en dat ze gedurende ten minste 7 dagen geen immuunsuppressietherapie meer ondergaan (bijv. steroïden, ciclosporine, tacrolimus). Steroïdetherapie voor niet-GVHD- en/of niet-leukemietherapie is acceptabel.

Hematopoëtische groeifactoren:

- Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met GCSF of andere groeifactoren op het moment van inschrijving. Het moet ten minste 14 dagen geleden zijn sinds de voltooiing van de behandeling met pegfilgrastim (Neulasta ®)

Biologisch (antineoplastisch middel):

-Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.

Monoklonale antilichamen: Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden van het antilichaam zijn verstreken na de laatste dosis monoklonaal antilichaam (d.w.z. Gemtuzumab = 36 dagen)

Immunotherapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van een immunotherapie, b.v. tumorvaccins of CAR T-celtherapie.

XRT: Cranio of craniospinale XRT is verboden tijdens protocoltherapie. Er is geen uitwasperiode nodig voor straling die wordt gegeven aan niet-CZS-chloromas; >90 dagen moeten zijn verstreken bij eerdere TBI, cranio of craniospinale XRT.

Eerdere therapie met demethylering en/of HDAC-remmer: Patiënten die eerder DNMTi (bijv. decitabine) en/of HDACi (bijv. vorinostat) komen in aanmerking voor deelname aan deze fase 1-studie. Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds eerdere DNMTi of HDACi als wash-outperiode.

Nier- en leverfunctie: Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

A. Adequate nierfunctie gedefinieerd als: Patiënt moet een berekende creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 hebben OF een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht.

B. Adequate leverfunctie Gedefinieerd als: Direct bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd of normaal, EN alaninetransaminase (ALAT) < 5 x ULN voor leeftijd. Er wordt afgezien van de leververeisten voor patiënten met bekende of vermoede leveraandoening door leukemie. Dit moet worden beoordeeld door en goedgekeurd door de studievoorzitter of vicevoorzitter.

Adequate hartfunctie Gedefinieerd als: verkortingsfractie van ≥ 27% op echocardiogram, OF ejectiefractie van ≥ 50% op radionuclide-angiogram (MUGA).

Voortplantingsfunctie A. Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 1 week voorafgaand aan inschrijving worden bevestigd.

B. Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.

C. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker is goedgekeurd tijdens de studie en gedurende minimaal 6 maanden na de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

  • Toediening van Vorinostat via NG of G-Tube is niet toegestaan. De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt of als orale suspensie worden gegeven.
  • Ze krijgen momenteel andere geneesmiddelen in onderzoek.
  • Er is een plan om tijdens de onderzoeksperiode niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie toe te dienen.
  • Ze hebben een significante gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociaal probleem dat de veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar kan brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten kan belemmeren.
  • Ze hebben een bekende allergie voor een van de medicijnen die in het onderzoek zijn gebruikt.
  • Patiënten met DNA-fragiliteitssyndromen zijn uitgesloten (bijv. Fanconi-anemie, Bloom-syndroom)
  • Ze krijgen therapie met valproïnezuur (VPA).
  • Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL, APML) zijn uitgesloten
  • Patiënten met een gedocumenteerde actieve en ongecontroleerde infectie op het moment van deelname aan de studie komen niet in aanmerking

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Ander: Ander
decitabine, vorinostat, fludarabine, hoge dosis cytarabine, filgrastim (G-CSF)
Geneesmiddel: Decitabine
Dosisniveau #0: 5 mg/m2 Dosisniveau #1: 7,5 mg/m2 Dosisniveau #2: 10 mg/m2 Dosisniveau #3: 15 mg/m2 Dosisniveau #4: 20 mg/m2 intraveneus toegediend gedurende __ uur op dag 1 t/m 5
Andere namen:
  • Dacogen
Geneesmiddel: Vorinostaat
Leeftijd
Andere namen:
  • Zolinza, SAHA, suberoylanilidezuur
Geneesmiddel: Filgrastim (G-CSF)
Gegeven op dag 5 tot bewijs van herstel van ANC (>500/µL)5 µg/kg/dosis IV of SQ (vanaf uur 0)
Andere namen:
  • G-CSF, neupogeen
Geneesmiddel: Fludarabine
30 mg/m2/dag IV gedurende 30 minuten (beginnend bij Uur 0 - Onmiddellijk na G-CSF)
Andere namen:
  • Fludara
Geneesmiddel: Cytarabine
2000 mg/m2/dag (vanaf uur 0,5), IV gedurende 3 uur, dagen 6-10
Andere namen:
  • Cytosine arabinoside, Ara-C, Cytosar

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
De dosis decitabine die veilig kan worden gegeven met Vorinostat, Fludarabine, hoge dosis Cytarabine en G-CSF (FLAG)
Tijdsspanne: tijdens cursus 1 DLT-evaluatieperiode, ongeveer 9 weken
De incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) zal worden gemeten. De maximaal getolereerde dosis zal de hoogste onderzoeksdosis zijn waarbij 1 of minder van de zes patiënten DLT ervaart tijdens cyclus 1 van de therapie
tijdens cursus 1 DLT-evaluatieperiode, ongeveer 9 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Om perifere mononucleaire bloedcellen te onderzoeken op immunofenotypische veranderingen.
Tijdsspanne: ongeveer 8 weken
Om perifere mononucleaire bloedcellen te onderzoeken op immunofenotypische veranderingen met behulp van perifere bloedmonsters
ongeveer 8 weken
Om plasma te analyseren op cytokine-inhoud.
Tijdsspanne: ongeveer 8 weken
Plasma analyseren op cytokine-inhoud met behulp van plasmamonsters.
ongeveer 8 weken
Analyseren van de correlatie tussen biologische veranderingen en klinische respons.
Tijdsspanne: ongeveer 8 weken
De correlatie tussen biologische veranderingen en klinische respons analyseren met behulp van standaard statistische methoden
ongeveer 8 weken
Om de mate van hypomethylering van perifeer bloed (PB) en beenmerg (BM) voor en na behandeling met decitabine en vorinostat vast te stellen:
Tijdsspanne: ongeveer 8 weken
Bisulfite sequencing (RRBS) met verminderde representatie zal worden gebruikt om de genoombrede methyleringsprofielen op een enkel nucleotideniveau te analyseren; Om globale veranderingen in DNA-methylatie kwantitatief te beoordelen, zal een LINE-methylatietest worden gebruikt en zullen specifieke genen worden gecontroleerd door middel van geavanceerde Infinium MethylationEPIC BeadChip van Illumina. chromatine-immunoprecipitatie (ChIP) met antilichamen die specifiek zijn voor histon-modificaties geassocieerd met transcriptionele activering (H3K4me3 en H3K27ac) en repressie (H3K9me3 en H3K27me3) en isotypecontroles, gevolgd door DNA-sequencing (ChIP-seq); RNA-sequencing-analyse zal worden gebruikt om globale transcriptoomveranderingen te meten. Profielen van CD33+ navelstrengbloedcellen, volledig beenmerg of perifere bloedstamcellen (PBSC's) zullen worden gebruikt als normale controles voor elk monster.
ongeveer 8 weken
Analyse van de correlatie tussen DNA-methylatie en genexpressie voor en na de behandeling met decitabine en vorinostat.
Tijdsspanne: ongeveer 8 weken
Beoordeling van de in vivo effecten van gecombineerde DNMTi/HDACi op het functionele epigenetische profiel door het volgende te vergelijken in gepaarde pre- (dag 0) en post-blootstelling (dag 5, dag 14 en dag 35) leukemische blasten: omkering van hypermethylering van de DNA-promotor van "onderdrukte" genen van belang met behulp van RRBS, gevalideerd met op pyrosequencing gebaseerde methyleringstest; Toename van H3K9 / 14-acetylering in combinatie met "onderdrukte" genen van belang met behulp van H3K9 / 14 ChIP-seq, gevalideerd met ChIP-qPCR; Omkering van transcriptionele uitschakeling van "onderdrukte" genen van belang met behulp van RNA seq, gevalideerd door qRT-PCR. Aangezien significante acute celdood onwaarschijnlijk is tijdens het 5-daagse "venster" van DNMTi/HDACi, hebben we een unieke kans om de in vivo effecten van epigenetische therapie met het dag 5-monster te beoordelen. De monsters van perifeer bloed op dag 14 en beenmerg op dag 35 zullen ook bijdragen bij patiënten bij wie de leukemische blasten op deze tijdstippen aanhouden.
ongeveer 8 weken

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

11 juli 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

9 juli 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

10 februari 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

21 augustus 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

23 augustus 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

28 augustus 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

16 oktober 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

30 september 2025

Laatst geverifieerd

1 mei 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • T2016-003

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Czech Republic

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren