Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Epigenetisk omprogrammering i tilbagefald/refraktær AML

30. september 2025 opdateret af: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Epigenetisk omprogrammering ved tilbagefald af AML: Et fase 1-studie af Decitabin og Vorinostat efterfulgt af Fludarabin, Cytarabin og G-CSF (FLAG) hos børn og unge voksne med recidiverende/refraktær AML

Dette er et pilotstudie med decitabin og vorinostat før og under kemoterapi med fludarabin, cytarabin og G-CSF (FLAG).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Decitabin er et demethyleringsmiddel, og vorinostat er en HDAC-hæmmer. Brugen af ​​demethyleringsmidler og HDAC-hæmmere i kombination har tidligere vist sig at have synergistiske virkninger ved at ændre neoplastiske veje af cancerceller og tolereres godt i kliniske undersøgelser på mennesker. Med decitabins og vorinostats evne til at ændre de unormale cellulære veje af leukæmi-blaster og i det væsentlige slukke for anti-apoptotiske proteiner, er leukæmicellerne blevet klaret til cytotoksisk celledrab via kemoterapeutiske midler. Denne undersøgelse vil stille spørgsmålet om, hvorvidt kombinationen af ​​decitabin og vorinostat efterfulgt af kemoterapi er mulig eller ej, og om det kan have en positiv indvirkning på resultatet hos patienter med recidiverende eller refraktær akut myelogen leukæmi.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

37

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Australien
      • Westmead, Australien
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australien, 2031
        • Sydney Children's Hospital
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada
        • Sainte Justine University Hospital
  • Forenede Stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Forenede Stater, 92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco, California, Forenede Stater, 94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Forenede Stater, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Forenede Stater, 33136
        • University of Miami
      • St. Petersburg, Florida, Forenede Stater, 33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Forenede Stater, 55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10016
        • New York University Medical Center
      • New York, New York, Forenede Stater, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Forenede Stater, 28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forenede Stater, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Forenede Stater, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forenede Stater, 84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Forenede Stater, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

1 år til 25 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

- Patienter skal være ≥ 1 og ≤25 år.

Diagnose: Patienter med tilbagefald eller refraktær AML skal have målbar sygdom (>M1 marv)

  • 1. eller større tilbagefald, ELLER
  • Kunne ikke gå i remission efter 1. eller større tilbagefald, ELLER
  • Kunne ikke gå i remission fra den oprindelige diagnose efter 2 eller flere induktionsforsøg

Berettigelse til patienter med en M1-marv; defineret som >0,1 % ved flow eller molekylær testning (f.eks. PCR).

  • skal omfatte to serielle marve (med mindst 1 uges mellemrum), der viser stabil eller stigende minimal restsygdom (MRD) (dvs. ikke faldende).
  • Patienter kan have CNS eller andre steder med ekstramedullær sygdom. Kraniel bestråling er ikke tilladt under protokolbehandlingen.
  • Patienter med sekundær AML er berettigede.
  • Patienter med Downs syndrom er berettigede.
  • Patienter med DNA-skørhedssyndromer (såsom Fanconi-anæmi, Bloom-syndrom) er udelukket.

Præstationsniveau:

- Karnofsky >50 % for patienter >16 år og Lansky > 50 % for patienter ≤ 16 år (se bilag II for præstationsskalaer)

Forudgående terapi - Patienter skal være helt restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

  1. Cytoreduktion med hydroxyurinstof: hydroxyurinstof kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før start af decitabin/vorinostat. Det anbefales at bruge hydroxyurinstof til patienter med signifikant leukocytose (WBC >50.000/L) for at kontrollere blasttællingen før påbegyndelse af systemisk protokolbehandling.
  2. Patienter, der fik tilbagefald, mens de fik cytotoksisk behandling: Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling, undtagen intratekal kemoterapi.

Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT):

- Patienter, der har oplevet deres tilbagefald efter en HSCT, er berettigede, forudsat at de ikke har tegn på akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) og er fri for al transplantationsimmunsuppressionsbehandling i mindst 7 dage (f.eks. steroider, cyclosporin, tacrolimus). Steroidterapi til ikke-GVHD og/eller ikke-leukæmibehandling er acceptabel.

Hæmatopoietiske vækstfaktorer:

- Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med GCSF eller andre vækstfaktorer på tidspunktet for indskrivningen. Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med pegfilgrastim (Neulasta ®)

Biologisk (anti-neoplastisk middel):

-Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.

Monoklonale antistoffer: Der skal være gået mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis monoklonalt antistof (dvs. Gemtuzumab = 36 dage)

Immunterapi: Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​et hvilket som helst tidspunkt af immunterapi, f.eks. tumorvacciner eller CAR T-cellebehandling.

XRT: Kranio eller kraniospinal XRT er forbudt under protokolbehandling. Ingen udvaskningsperiode er nødvendig for stråling givet til ikke-CNS chloromer; >90 dage skal være gået, hvis tidligere TBI, kranio eller kraniospinal XRT.

Tidligere demethylerings- og/eller HDAC-hæmmerterapi: Patienter, der tidligere har modtaget DNMTi (f. decitabin) og/eller HDACi (f.eks. vorinostat) behandling er kvalificeret til at deltage i dette fase 1-studie. Der skal være gået mindst 7 dage fra tidligere DNMTi eller HDACi som en udvaskningsperiode.

Nyre- og leverfunktion: Patienter skal have tilstrækkelige nyre- og leverfunktioner som angivet af følgende laboratorieværdier:

A. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: Patienten skal have en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER en normal serumkreatinin baseret på alder/køn.

B. Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som: Direkte bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder eller normal, OG alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN for alder. Leverkravene fraviges for patienter med kendt eller mistænkt leverpåvirkning af leukæmi. Dette skal gennemgås af og godkendes af studieformand eller næstformand.

Tilstrækkelig hjertefunktion Defineret som: Afkortningsfraktion på ≥ 27 % ved ekkokardiogram, ELLER ejektionsfraktion på ≥ 50 % ved radionuklidangiogram (MUGA).

Reproduktionsfunktion A. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet inden for 1 uge før tilmelding.

B. Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.

C. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode godkendt af investigator under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

  • Ingen NG eller G-Tube administration af Vorinostat er tilladt. Kapslen skal sluges hele eller gives som oral suspension.
  • De modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmedicin.
  • Der er en plan om at administrere non-protokol kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løbet af undersøgelsesperioden.
  • De har betydelig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, som ville kompromittere patientsikkerhed eller compliance, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.
  • De har en kendt allergi over for nogen af ​​de lægemidler, der blev brugt i undersøgelsen.
  • Patienter med DNA-skørhedssyndrom er udelukket (f. Fanconi Anæmi, Bloom Syndrom)
  • De får behandling med valproinsyre (VPA).
  • Patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL, APML) er udelukket
  • Patienter med dokumenteret aktiv og ukontrolleret infektion på tidspunktet for studiestart er ikke kvalificerede

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Andet: Andre
decitabin, vorinostat, fludarabin, højdosis cytarabin, filgrastim (G-CSF)
Medicin: Decitabin
Dosisniveau #0: 5 mg/m2 Dosisniveau #1: 7,5 mg/m2 Dosisniveau #2: 10 mg/m2 Dosisniveau #3: 15 mg/m2 Dosisniveau #4: 20 mg/m2 givet IV over __ time på dag 1 til 5
Andre navne:
  • Dacogen
Medicin: Vorinostat
Alder
Andre navne:
  • Zolinza, SAHA, suberoylanilidsyre
Medicin: Filgrastim (G-CSF)
Gives på dag 5 indtil tegn på ANC-gendannelse (>500/µL)5 µg/kg/dosis IV eller SQ (startende ved time 0)
Andre navne:
  • G-CSF, neupogen
Medicin: Fludarabin
30 mg/m2/dag IV over 30 minutter (startende ved time 0 - Umiddelbart efter G-CSF)
Andre navne:
  • Fludara
Medicin: Cytarabin
2000 mg/m2/dag (startende ved time 0,5), IV over 3 timer, dag 6-10
Andre navne:
  • Cytosin arabinosid, Ara-C, Cytosar

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Dosis af Decitabin, der kan gives sikkert med Vorinostat, Fludarabin, Højdosis Cytarabin og G-CSF (FLAG)
Tidsramme: i løbet af kursus 1 DLT evalueringsperiode, ca. 9 uger
Forekomsten af ​​dosisbegrænsende toksicitet (DLT) vil blive målt. Den maksimalt tolererede dosis vil være den højeste undersøgelsesdosis, hvor 1 eller færre af seks patienter oplever DLT under cyklus 1 af behandlingen
i løbet af kursus 1 DLT evalueringsperiode, ca. 9 uger

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
At undersøge mononukleære celler i perifert blod for immunfænotypiske ændringer.
Tidsramme: ca 8 uger
At undersøge mononukleære celler fra perifert blod for immunfænotypiske ændringer ved hjælp af perifere blodprøver
ca 8 uger
At analysere plasma for cytokinindhold.
Tidsramme: ca 8 uger
At analysere plasma for cytokinindhold ved hjælp af plasmaprøver.
ca 8 uger
At analysere sammenhængen mellem biologiske ændringer og klinisk respons.
Tidsramme: ca 8 uger
At analysere sammenhængen mellem biologiske ændringer og klinisk respons ved hjælp af standard statistiske metoder
ca 8 uger
For at fastslå omfanget af hypomethylering af perifert blod (PB) og knoglemarv (BM) præ- og post-decitabin- og vorinostatbehandling:
Tidsramme: ca 8 uger
Reduceret repræsentationsbisulfit-sekventering (RRBS) vil blive brugt til at analysere de genom-omfattende methyleringsprofiler på et enkelt nukleotidniveau; For at kvantitativt vurdere globale ændringer i DNA-methylering, vil en LINE-methyleringsanalyse blive brugt og specifikke gener overvåget gennem avanceret Infinium MethylationEPIC BeadChip fra Illumina. Chromatin-immunpræcipitation (ChIP) med antistoffer, der er specifikke for histonmodifikationer forbundet med transkriptionel aktivering (H3K4me3 og H3K27ac) og repression (H3K9me3 og H3K27me3) og isotypekontroller, efterfulgt af DNA-sekventering (ChIP-seq); RNA-sekventeringsanalyse vil blive brugt til at måle globale transkriptomændringer. Profiler af CD33+ navlestrengsblodceller, hel knoglemarv eller perifere blodstamceller (PBSC'er) vil blive brugt som normale kontroller for hver prøve.
ca 8 uger
At analysere sammenhængen mellem DNA-methylering og genekspression før og efter behandling med decitabin og vorinostat.
Tidsramme: ca 8 uger
Vurdering af in vivo-effekterne af kombineret DNMTi/HDACi på den funktionelle epigenetiske profil ved at sammenligne følgende i parrede præ- (dag 0) og post-eksponering (dag 5, dag 14 og dag 35) leukæmi-blaster: Reversering af DNA-promotor-hypermethylering af "undertrykte" gener af interesse under anvendelse af RRBS, valideret med Pyrosequencing-baseret methyleringsassay; Forøgelse i H3K9/14 acetylering i forbindelse med "undertrykte" gener af interesse ved hjælp af H3K9/14 ChIP-seq, valideret med ChIP-qPCR; Tilbageførsel af transkriptionel silencing af "undertrykte" gener af interesse ved hjælp af RNA-seq, valideret af qRT-PCR. Da signifikant akut celledrab er usandsynlig i løbet af 5-dages "vinduet" af DNMTi/HDACi, vil vi have en unik mulighed for at vurdere in vivo-effekterne af epigenetisk terapi med dag 5-prøven. Dag 14 perifert blod og dag 35 marvprøver vil også bidrage til patienter, hvis leukæmi-blaster varer ved på disse tidspunkter.
ca 8 uger

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

11. juli 2017

Primær færdiggørelse (Faktiske)

9. juli 2020

Studieafslutning (Faktiske)

10. februar 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

21. august 2017

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

23. august 2017

Først opslået (Faktiske)

28. august 2017

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

16. oktober 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

30. september 2025

Sidst verificeret

1. maj 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • T2016-003

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

UBESLUTET

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ja

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Decitabin

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Bangladesh

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner