Epigeneettinen uudelleenohjelmointi relapsessa/refractory AML:ssä
Epigeneettinen uudelleenohjelmointi AML:n uusiutumisen yhteydessä: Vaiheen 1 tutkimus desitabiinista ja vorinostaatista, jota seurasivat fludarabiini, sytarabiini ja G-CSF (FLAG) lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Westmead, Australia
- Children's Hospital at Westmead
-
-
New South Wales
-
Randwick, New South Wales, Australia, 2031
- Sydney Children's Hospital
-
-
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada
- Sainte Justine University Hospital
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Orange, California, Yhdysvallat, 92868
- Children's Hospital Orange County
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94158
- UCSF School of Medicine
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Yhdysvallat, 80045
- The Children's Hospital, University of Colorado
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Yhdysvallat, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33136
- University of Miami
-
St. Petersburg, Florida, Yhdysvallat, 33701
- All Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21231
- Johns Hopkins University
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21231
- Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48109-0914
- C.S. Mott Children's Hospital
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48109
- CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Yhdysvallat, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10016
- New York University Medical Center
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10032
- Children's Hospital New York-Presbyterian
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Yhdysvallat, 28203
- Levine Children's Hospital
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45229
- Cincinnati Children's Hospital
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Texas
-
Fort Worth, Texas, Yhdysvallat, 76104
- Cook Children's Medical Center
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Texas Children's Cancer Center, Baylor
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84113
- Primary Children's Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Yhdysvallat, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaiden tulee olla ≥ 1 ja ≤ 25-vuotiaita.
Diagnoosi: Potilailla, joilla on uusiutuva tai refraktorinen AML, on oltava mitattavissa oleva sairaus (>M1 luuydin)
- Ensimmäinen tai suurempi relapsi, TAI
- Remissio ei onnistunut ensimmäisen tai sitä suuremman relapsin jälkeen, TAI
- Alkuperäisen diagnoosin remissio epäonnistui kahden tai useamman induktioyrityksen jälkeen
Kelpoisuus potilaille, joilla on M1-ydinydin; määritelty > 0,1 % virtaus- tai molekyylitestauksella (esim. PCR).
- tulee sisältää kaksi sarjaydintä (vähintään 1 viikon välein), jotka osoittavat vakaan tai nousevan minimaalisen jäännöstaudin (MRD) (ts. ei vähene).
- Potilailla voi olla keskushermosto tai muita ekstramedullaarisia sairauksia. Protokollahoidon aikana ei sallita kallon säteilytystä.
- Potilaat, joilla on toissijainen AML, ovat kelvollisia.
- Downin oireyhtymää sairastavat potilaat ovat kelvollisia.
- Potilaat, joilla on DNA-haurausoireyhtymä (kuten Fanconi-anemia, Bloom-oireyhtymä), eivät kuulu tähän.
Suorituskykytaso:
- Karnofsky > 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky > 50 % ≤ 16-vuotiaille potilaille (katso suoritusasteikko liitteestä II)
Aikaisempi hoito – Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
- Sytoreduktio hydroksiurealla: hydroksiurea voidaan aloittaa ja jatkaa enintään 24 tuntia ennen desitabiini/vorinostaatin aloittamista. On suositeltavaa käyttää hydroksiureaa potilailla, joilla on merkittävä leukosytoosi (valkosolut >50 000/l) blastimäärän hallitsemiseksi ennen systeemisen protokollahoidon aloittamista.
- Potilaat, jotka uusiutuivat sytotoksisen hoidon aikana: vähintään 14 päivää on kulunut sytotoksisen hoidon päättymisestä, lukuun ottamatta intratekaalista kemoterapiaa.
Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT):
- Potilaat, jotka ovat kokeneet uusiutumisen HSCT-leikkauksen jälkeen, ovat kelpoisia, jos heillä ei ole todisteita akuutista tai kroonisesta käänteis-isäntätautista (GVHD) ja he ovat poissa kaikesta elinsiirron immuunisuppressiohoidosta vähintään 7 päivän ajan (esim. steroidit, syklosporiini, takrolimuusi). Steroidihoito ei-GVHD- ja/tai ei-leukemiahoitoon on hyväksyttävää.
Hematopoieettiset kasvutekijät:
- On täytynyt olla vähintään 7 päivää GCSF- tai muiden kasvutekijöiden hoidon päättymisestä ilmoittautumisajankohtana. Pegfilgrastiimi (Neulasta ®) -hoidon päättymisestä on täytynyt kulua vähintään 14 päivää
Biologinen (antineoplastinen aine):
- Vähintään 7 päivää viimeisen biologisen aineen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa.
Monoklonaaliset vasta-aineet: Vasta-aineen vähintään 3 puoliintumisajan on oltava kulunut viimeisen monoklonaalisen vasta-aineen annoksen jälkeen (ts. Gemtutsumabi = 36 päivää)
Immunoterapia: Vähintään 42 päivää minkä tahansa immunoterapian päättymisen jälkeen, esim. kasvainrokotteet tai CAR T-soluhoito.
XRT: Kranio- tai kraniospinaalinen XRT on kielletty protokollahoidon aikana. Ei huuhtoutumisaikaa tarvita muille kuin keskushermoston kloroomeille annettavalle säteilylle; Yli 90 päivää on kulunut, jos aiempi TBI, kranio tai kraniospinaalinen röntgenkuvaus.
Aikaisempi demetylointi- ja/tai HDAC-inhibiittorihoito: Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin DNMTi:tä (esim. desitabiini) ja/tai HDACi (esim. vorinostatilla) voivat osallistua tähän vaiheen 1 tutkimukseen. Vähintään 7 päivää on kulunut aikaisemmasta DNMTi- tai HDACi-huuhtelujaksosta.
Munuaisten ja maksan toiminta: Potilailla tulee olla riittävät munuaisten ja maksan toiminnot seuraavien laboratorioarvojen osoittamana:
A. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: Potilaalla on oltava laskennallinen kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 TAI normaali seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella.
B. Riittävä maksan toiminta Määritelty seuraavasti: Suora bilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän tai normaalin osalta, JA alaniinitransaminaasi (ALT) < 5 x ULN iän mukaan. Maksan vaatimuksia ei vaadita potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan leukemian aiheuttamaa maksan vaikutusta. Tutkimusjohtajan tai varapuheenjohtajan on tarkistettava tämä ja hänen on hyväksyttävä se.
Riittävä sydämen toiminta Määritelty seuraavasti: ≥ 27 %:n lyhennysfraktio sydämen kaikututkimuksessa, TAI ≥ 50 %:n ejektiofraktio radionuklidiangiogrammissa (MUGA).
Lisääntymiskyky A. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti, joka on vahvistettava 1 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
B. Naispotilaiden, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä lapsiaan tämän tutkimuksen aikana.
C. Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään tutkijan hyväksymää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Vorinostatin NG- tai G-Tube-anto ei ole sallittua. Kapseli on nieltävä kokonaisena tai annettava oraalisuspensiona.
- He saavat parhaillaan muita tutkimuslääkkeitä.
- Opintojakson aikana on tarkoitus antaa ei-protokollallista kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa.
- Heillä on merkittävä samanaikainen sairaus, sairaus, psykiatrinen häiriö tai sosiaalinen ongelma, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden, häiritsee suostumusta, tutkimukseen osallistumista, seurantaa tai tutkimustulosten tulkintaa.
- Heillä on tunnettu allergia jollekin tutkimuksessa käytetylle lääkkeelle.
- Potilaat, joilla on DNA-haurausoireyhtymä, suljetaan pois (esim. Fanconi-anemia, Bloom-oireyhtymä)
- He saavat valproiinihappohoitoa (VPA).
- Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL, APML), suljetaan pois
- Potilaat, joilla on dokumentoitu aktiivinen ja hallitsematon infektio tutkimukseen osallistumishetkellä, eivät ole tukikelpoisia
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Muut
desitabiini, vorinostaatti, fludarabiini, suuriannoksinen sytarabiini, filgrastiimi (G-CSF)
|
Annostaso 0: 5 mg/m2 Annostaso 1: 7,5 mg/m2 Annostaso 2: 10 mg/m2 Annostaso 3: 15 mg/m2 Annostaso 4: 20 mg/m2 annettuna IV __ tunnin aikana päivinä 1-5
Muut nimet:
Ikä
Muut nimet:
Annetaan päivinä 5, kunnes todisteita ANC:n palautumisesta (>500/µL) 5 µg/kg/annos IV tai SQ (tunnista 0 alkaen)
Muut nimet:
30 mg/m2/vrk IV 30 minuutin ajan (alkaen kello 0 - heti G-CSF:n jälkeen)
Muut nimet:
2000 mg/m2/vrk (alkaen 0,5 tunnista), IV yli 3 tuntia, päivät 6-10
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Desitabiiniannos, joka voidaan antaa turvallisesti Vorinostatin, fludarabiinin, suuriannoksisen sytarabiinin ja G-CSF:n (FLAG) kanssa
Aikaikkuna: kurssin aikana 1 DLT-arviointijakso, noin 9 viikkoa
|
Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) ilmaantuvuus mitataan.
Suurin siedetty annos on suurin tutkimusannos, jolla yksi tai vähemmän kuudesta potilaasta kokee DLT:tä hoitojakson 1 aikana.
|
kurssin aikana 1 DLT-arviointijakso, noin 9 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkia perifeerisen veren mononukleaarisoluja immunofenotyyppisten muutosten varalta.
Aikaikkuna: noin 8 viikkoa
|
Tutkia perifeerisen veren mononukleaarisolut immunofenotyyppisten muutosten varalta perifeeristen verinäytteiden avulla
|
noin 8 viikkoa
|
|
Plasman analysointi sytokiinipitoisuuden suhteen.
Aikaikkuna: noin 8 viikkoa
|
Plasman sytokiinipitoisuuden analysointi plasmanäytteiden avulla.
|
noin 8 viikkoa
|
|
Analysoida biologisten muutosten ja kliinisen vasteen välistä korrelaatiota.
Aikaikkuna: noin 8 viikkoa
|
Analysoida biologisten muutosten ja kliinisen vasteen välistä korrelaatiota tavanomaisilla tilastollisilla menetelmillä
|
noin 8 viikkoa
|
|
Perifeerisen veren (PB) ja luuytimen (BM) hypometylaation laajuuden määrittäminen ennen ja jälkeen desitabiini- ja vorinostaattihoitoa:
Aikaikkuna: noin 8 viikkoa
|
Reduced representation bisulfite -sekvensointia (RRBS) käytetään genominlaajuisten metylaatioprofiilien analysointiin yhden nukleotidin tasolla; DNA-metylaatiossa tapahtuvien globaalien muutosten kvantitatiivisen arvioimiseksi käytetään LINE-metylaatiomääritystä ja tiettyjä geenejä seurataan Illuminan edistyneen Infinium MethylationEPIC BeadChipin avulla.
Kromatiini-immunosaostus (ChIP) vasta-aineilla, jotka ovat spesifisiä transkription aktivaatioon (H3K4me3 ja H3K27ac) ja repressioon (H3K9me3 ja H3K27me3) liittyville histonimuunnoksille ja isotyyppikontrollille, mitä seuraa DNA-sekvensointi (ChIP-seq); RNA-sekvensointianalyysiä käytetään globaalien transkriptimuutosten mittaamiseen.
CD33+ napanuoraverisolujen, koko luuytimen tai perifeeristen veren kantasolujen (PBSC) profiileja käytetään normaalina kontrollina jokaiselle näytteelle.
|
noin 8 viikkoa
|
|
Analysoida korrelaatio DNA:n metylaation ja geeniekspression välillä ennen ja jälkeen desitabiinilla ja vorinostaatilla.
Aikaikkuna: noin 8 viikkoa
|
Yhdistetyn DNMTi/HDACi:n in vivo -vaikutusten arviointi toiminnalliseen epigeneettiseen profiiliin vertaamalla seuraavia pareittain ennen (päivä 0) ja sen jälkeen (päivä 5, päivä 14 ja päivä 35) leukeemisissa blasteissa: DNA-promoottorin hypermetylaation kumoaminen mielenkiinnon kohteena olevista "repressoiduista" geeneistä käyttäen RRBS:ää, validoitu pyrosekvensointiin perustuvalla metylaatiomäärityksellä; H3K9/14-asetyloinnin lisääntyminen mielenkiinnon kohteena olevien "repressoitujen" geenien yhteydessä käyttämällä H3K9/14 ChIP-seq:ää, validoitu ChIP-qPCR:llä; Kiinnostuksen kohteena olevien "repressoitujen" geenien transkription vaimentamisen kumoaminen käyttämällä RNA-sekvenssiä, validoitu qRT-PCR:llä.
Koska merkittävä akuutti solujen tappaminen on epätodennäköistä DNMTi/HDACi:n 5 päivän "ikkunan" aikana, meillä on ainutlaatuinen tilaisuus arvioida epigeneettisen hoidon in vivo -vaikutukset päivän 5 näytteellä.
Päivän 14 ääreisveren ja 35. päivän luuydinnäytteet vaikuttavat myös potilaisiin, joiden leukeemiset blastit jatkuvat näinä ajankohtina.
|
noin 8 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Sairauden ominaisuudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Leukemia, myeloidi
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Toistuminen
- Leukemia
- Leukemia, myelooinen, akuutti
- Peptidit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Nukleiinihapot, nukleotidit ja nukleosidit
- Biologiset tekijät
- Hiilihydraatit
- Karboksyylihapot
- Hydroksihapot
- Anilidit
- Amidit
- Aniliiniyhdisteet
- Amiini
- Syytidiini
- Pyrimidiininnukleosidit
- Pyrimidiinit
- AZA -yhdisteet
- Nukleosidit
- Ribonukleosidit
- Solunväliset signalointipeptidit ja proteiinit
- Arabinonukleosidit
- Glykoproteiinit
- Glykoconjugates
- Atsakitidiini
- Hydroksaamihapot
- Hydroksyyliamiinit
- Pesäkkeitä stimuloivat tekijät
- Hematopoieettiset solujen kasvutekijät
- Sytokiinit
- Desitabiini
- Vorinostat
- Sytarabiini
- fludarabiini
- fludarabiinifosfaatti
- Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä
- Filgrastimi
Muut tutkimustunnusnumerot
- T2016-003
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Akuutti myelooinen leukemia
-
Novartis PharmaceuticalsRekrytointiKrooninen myelooinen leukemia | Leukemia, Myelogenous, Chronic, Philadelphia Chromosome PositiveKanada, Australia, Etelä -Korea