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Reprogrammation épigénétique dans la LAM récidivante/réfractaire

30 septembre 2025 mis à jour par: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Reprogrammation épigénétique dans la LAM en rechute : étude de phase 1 sur la décitabine et le vorinostat suivis de la fludarabine, de la cytarabine et du G-CSF (FLAG) chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAM en rechute/réfractaire

Il s'agit d'une étude pilote utilisant la décitabine et le vorinostat avant et pendant la chimiothérapie par la fludarabine, la cytarabine et le G-CSF (FLAG).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La décitabine est un agent déméthylant et le vorinostat est un inhibiteur d'HDAC. L'utilisation d'agents de déméthylation et d'inhibiteurs d'HDAC en combinaison s'est déjà avérée avoir des effets synergiques dans la modification des voies néoplasiques des cellules cancéreuses et être bien tolérée dans les études cliniques humaines. Avec la capacité de la décitabine et du vorinostat à modifier les voies cellulaires anormales des blastes leucémiques et à désactiver essentiellement les protéines anti-apoptotiques, les cellules leucémiques sont devenues prêtes à tuer les cellules cytotoxiques via des agents chimiothérapeutiques. Cette étude posera la question de savoir si l'association de décitabine et de vorinostat suivie d'une chimiothérapie est faisable et si elle peut avoir un impact positif sur les résultats chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

37

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
      • Westmead, Australie
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australie, 2031
        • Sydney Children's Hospital
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada
        • Sainte Justine University Hospital
  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, États-Unis, 92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco, California, États-Unis, 94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, États-Unis, 33136
        • University of Miami
      • St. Petersburg, Florida, États-Unis, 33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10016
        • New York University Medical Center
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, États-Unis, 28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 25 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

- Les patients doivent être âgés de ≥ 1 et ≤ 25 ans.

Diagnostic : les patients atteints de LAM récidivante ou réfractaire doivent avoir une maladie mesurable (> M1 moelle)

  • 1re rechute ou plus, OU
  • N'a pas réussi à entrer en rémission après une première rechute ou plus, OU
  • N'a pas réussi à entrer en rémission à partir du diagnostic initial après 2 tentatives d'induction ou plus

Eligibilité pour les patients porteurs d'une moelle M1 ; défini comme > 0,1 % par test de débit ou moléculaire (par ex. PCR).

  • doit inclure deux moelles en série (espacées d'au moins 1 semaine) démontrant une maladie résiduelle minimale (MRM) stable ou en augmentation (c.-à-d. pas en baisse).
  • Les patients peuvent avoir le SNC ou d'autres sites de maladie extramédullaire. Aucune irradiation crânienne n'est autorisée pendant la thérapie du protocole.
  • Les patients atteints de LAM secondaire sont éligibles.
  • Les patients atteints du syndrome de Down sont éligibles.
  • Les patients présentant des syndromes de fragilité de l'ADN (tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom) sont exclus.

Niveau de performance:

- Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 % pour les patients ≤ 16 ans (voir annexe II pour les échelles de performance)

Traitement antérieur - Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.

  1. Cytoréduction avec l'hydroxyurée : l'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début de la décitabine/vorinostat. Il est recommandé d'utiliser l'hydroxyurée chez les patients présentant une hyperleucocytose importante (GB > 50 000/L) pour contrôler le nombre de blastes avant le début du traitement par protocole systémique.
  2. Patients ayant rechuté alors qu'ils recevaient un traitement cytotoxique : au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique, à l'exception de la chimiothérapie intrathécale.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) :

- Les patients qui ont connu leur rechute après une GCSH sont éligibles, à condition qu'ils n'aient aucun signe de maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) et qu'ils aient cessé tout traitement immunosuppresseur de greffe pendant au moins 7 jours (par ex. stéroïdes, cyclosporine, tacrolimus). La corticothérapie pour un traitement non GVHD et/ou non leucémique est acceptable.

Facteurs de croissance hématopoïétiques :

- Il doit s'être écoulé au moins 7 jours depuis la fin du traitement par GCSF ou d'autres facteurs de croissance au moment de l'inscription. Il doit s'être écoulé au moins 14 jours depuis la fin du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®)

Biologique (agent anti-néoplasique) :

-Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.

Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps doivent s'être écoulées après la dernière dose d'anticorps monoclonaux (c. Gemtuzumab = 36 jours)

Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout moment d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs ou thérapie CAR T-cell.

XRT : La XRT cranio ou craniospinale est interdite pendant la thérapie du protocole. Aucune période de lavage n'est nécessaire pour le rayonnement administré aux chloromes non SNC ; > 90 jours doivent s'être écoulés en cas de TBI, de XRT cranio ou craniospinal antérieur.

Traitement antérieur par déméthylation et/ou inhibiteur d'HDAC : patients ayant déjà reçu du DNMTi (par ex. décitabine) et/ou HDACi (par ex. vorinostat) sont éligibles pour participer à cette étude de phase 1. Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le précédent DNMTi ou HDACi comme période de sevrage.

Fonction rénale et hépatique : les patients doivent avoir des fonctions rénale et hépatique adéquates, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

A. Fonction rénale adéquate définie comme : Le patient doit avoir une clairance de la créatinine calculée ou un DFG radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OU une créatinine sérique normale basée sur l'âge/le sexe.

B. Fonction hépatique adéquate Définie comme : bilirubine directe < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou normal, ET alanine transaminase (ALT) < 5 x LSN pour l'âge. Les besoins hépatiques sont supprimés pour les patients présentant une atteinte hépatique connue ou suspectée par la leucémie. Cela doit être examiné et approuvé par le président ou le vice-président de l'étude.

Fonction cardiaque adéquate Définie comme : Fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme, OU fraction d'éjection ≥ 50 % par angiographie radionucléide (MUGA).

Fonction reproductive A. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé dans la semaine précédant l'inscription.

B. Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.

C. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace approuvée par l'investigateur pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Aucune administration NG ou G-Tube de Vorinostat n'est autorisée. La gélule doit être avalée entière ou administrée sous forme de suspension buvable.
  • Ils reçoivent actuellement d'autres médicaments expérimentaux.
  • Il existe un plan pour administrer une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie sans protocole pendant la période d'étude.
  • Ils ont une maladie concomitante importante, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité ou l'observance du patient, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
  • Ils ont une allergie connue à l'un des médicaments utilisés dans l'étude.
  • Les patients présentant des syndromes de fragilité de l'ADN sont exclus (par ex. Anémie de Fanconi, syndrome de Bloom)
  • Ils reçoivent une thérapie à l'acide valproïque (APV).
  • Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (APL, APML) sont exclus
  • Les patients présentant une infection active et non contrôlée documentée au moment de l'entrée dans l'étude ne sont pas éligibles

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: Autre
décitabine, vorinostat, fludarabine, cytarabine à haute dose, filgrastim (G-CSF)
Médicament: Décitabine
Niveau de dose n° 0 : 5 mg/m2 Niveau de dose n° 1 : 7,5 mg/m2 Niveau de dose n° 2 : 10 mg/m2 Niveau de dose n° 3 : 15 mg/m2 Niveau de dose n° 4 : 20 mg/m2 administrés par voie IV pendant __ heure les jours 1 à 5
Autres noms:
  • Dacogen
Médicament: Vorinostat
Âge
Autres noms:
  • Zolinza, SAHA, acide subéroylanilide
Médicament: Filgrastim (G-CSF)
Administré au jour 5 jusqu'à preuve de la récupération des PNA (>500/µL)5µg/kg/dose IV ou SQ (à partir de l'heure 0)
Autres noms:
  • G-CSF, nupogène
Médicament: Fludarabine
30 mg/m2/jour IV pendant 30 minutes (à partir de l'heure 0 - immédiatement après le G-CSF)
Autres noms:
  • Fludara
Médicament: Cytarabine
2 000 mg/m2/jour (à partir de l'heure 0,5), IV pendant 3 heures, jours 6 à 10
Autres noms:
  • Cytosine arabinoside, Ara-C, Cytosar

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La dose de décitabine qui peut être administrée en toute sécurité avec le vorinostat, la fludarabine, la cytarabine à haute dose et le G-CSF (FLAG)
Délai: pendant le cours 1 période d'évaluation DLT, environ 9 semaines
L'incidence de la toxicité limitant la dose (DLT) sera mesurée. La dose maximale tolérée sera la dose la plus élevée de l'étude à laquelle 1 ou moins des six patients présentent une DLT au cours du cycle 1 du traitement.
pendant le cours 1 période d'évaluation DLT, environ 9 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Examiner les cellules mononucléaires du sang périphérique pour les changements immunophénotypiques.
Délai: environ 8 semaines
Examiner les cellules mononucléaires du sang périphérique à la recherche de changements immunophénotypiques à l'aide d'échantillons de sang périphérique
environ 8 semaines
Pour analyser le plasma pour la teneur en cytokines.
Délai: environ 8 semaines
Pour analyser le plasma pour la teneur en cytokines à l'aide d'échantillons de plasma.
environ 8 semaines
Analyser la corrélation entre les changements biologiques et la réponse clinique.
Délai: environ 8 semaines
Analyser la corrélation entre les changements biologiques et la réponse clinique à l'aide de méthodes statistiques standard
environ 8 semaines
Pour établir l'étendue de l'hypométhylation du sang périphérique (PB) et de la moelle osseuse (BM) avant et après le traitement par la décitabine et le vorinostat :
Délai: environ 8 semaines
Le séquençage au bisulfite à représentation réduite (RRBS) sera utilisé pour analyser les profils de méthylation à l'échelle du génome sur un seul niveau de nucléotide ; Pour évaluer quantitativement les changements globaux dans la méthylation de l'ADN, un test de méthylation LINE sera utilisé et des gènes spécifiques surveillés grâce à la puce BeadChip Infinium MethylationEPIC avancée d'Illumina. Immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) avec des anticorps spécifiques des modifications d'histones associées à l'activation transcriptionnelle (H3K4me3 et H3K27ac) et à la répression (H3K9me3 et H3K27me3) et des contrôles isotypiques, suivi d'un séquençage d'ADN (ChIP-seq) ; L'analyse du séquençage de l'ARN sera utilisée pour mesurer les modifications globales du transcriptome. Des profils de cellules sanguines de cordon ombilical CD33+, de moelle osseuse entière ou de cellules souches du sang périphérique (PBSC) seront utilisés comme témoins normaux pour chaque échantillon.
environ 8 semaines
Analyser la corrélation entre la méthylation de l'ADN et l'expression des gènes avant et après le traitement avec la décitabine et le vorinostat.
Délai: environ 8 semaines
Évaluation des effets in vivo de l'association DNMTi/HDACi sur le profil épigénétique fonctionnel en comparant les éléments suivants dans des blastes leucémiques appariés avant (jour 0) et après exposition (jour 5, jour 14 et jour 35) : inversion de l'hyperméthylation du promoteur de l'ADN de gènes d'intérêt « réprimés » à l'aide de RRBS, validés avec un test de méthylation basé sur le pyroséquençage ; Augmentation de l'acétylation de H3K9/14 en association avec des gènes "réprimés" d'intérêt en utilisant H3K9/14 ChIP-seq, validé avec ChIP-qPCR ; Inversion du silençage transcriptionnel des gènes d'intérêt "réprimés" à l'aide d'ARN seq, validé par qRT-PCR. Étant donné qu'une destruction cellulaire aiguë significative est peu probable au cours de la "fenêtre" de 5 jours de DNMTi/HDACi, nous aurons une occasion unique d'évaluer les effets in vivo de la thérapie épigénétique avec l'échantillon du jour 5. Les échantillons de sang périphérique du jour 14 et de moelle du jour 35 contribueront également chez les patients dont les blastes leucémiques persistent à ces moments.
environ 8 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 juillet 2017

Achèvement primaire (Réel)

9 juillet 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

10 février 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 août 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

23 août 2017

Première publication (Réel)

28 août 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

16 octobre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 septembre 2025

Dernière vérification

1 mai 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • T2016-003

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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