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Reprogramación epigenética en LMA recidivante/refractaria

30 de septiembre de 2025 actualizado por: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Reprogramación epigenética en LMA recidivante: un estudio de fase 1 de decitabina y vorinostat seguido de fludarabina, citarabina y G-CSF (FLAG) en niños y adultos jóvenes con LMA recidivante/refractaria

Este es un estudio piloto que usa decitabina y vorinostat antes y durante la quimioterapia con fludarabina, citarabina y G-CSF (FLAG).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La decitabina es un agente desmetilante y el vorinostat es un inhibidor de HDAC. Se ha demostrado previamente que el uso de agentes desmetilantes e inhibidores de HDAC en combinación tiene efectos sinérgicos en la alteración de las vías neoplásicas de las células cancerosas y se tolera bien en estudios clínicos en humanos. Con la capacidad de la decitabina y el vorinostat para alterar las vías celulares anormales de los blastos leucémicos y esencialmente desactivar las proteínas antiapoptóticas, las células leucémicas se han preparado para la destrucción de células citotóxicas a través de agentes quimioterapéuticos. Este estudio planteará la cuestión de si la combinación de decitabina y vorinostat seguida de quimioterapia es factible o no y si puede tener un impacto positivo en el resultado de los pacientes con leucemia mielógena aguda en recaída o refractaria.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

37

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Australia
      • Westmead, Australia
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australia, 2031
        • Sydney Children's Hospital
  • Canadá
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canadá, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canadá
        • Sainte Justine University Hospital
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
        • University of Miami
      • St. Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
        • New York University Medical Center
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

1 año a 25 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

- Los pacientes deben tener ≥ 1 y ≤ 25 años de edad.

Diagnóstico: los pacientes con LMA en recaída o refractaria deben tener una enfermedad medible (>M1 médula)

  • 1ra o mayor recaída, O
  • No logró entrar en remisión después de la primera recaída o más, O
  • No logró entrar en remisión desde el diagnóstico original después de 2 o más intentos de inducción

Elegibilidad para pacientes con una médula M1; definida como >0,1 % mediante pruebas de flujo o moleculares (p. ej., PCR).

  • debe incluir dos médulas en serie (al menos con 1 semana de diferencia) que demuestren enfermedad residual mínima (MRD) estable o en aumento (es decir, no declinante).
  • Los pacientes pueden tener SNC u otros sitios de enfermedad extramedular. No se permite la irradiación craneal durante la terapia del protocolo.
  • Los pacientes con AML secundaria son elegibles.
  • Los pacientes con síndrome de Down son elegibles.
  • Se excluyen los pacientes con síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom).

Nivel de desempeño:

- Karnofsky >50% para pacientes >16 años y Lansky >50% para pacientes ≤ 16 años (Ver Apéndice II para Escalas de Desempeño)

Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

  1. Citorreducción con hidroxiurea: la hidroxiurea puede iniciarse y continuarse hasta 24 horas antes del inicio de decitabina/vorinostat. Se recomienda el uso de hidroxiurea en pacientes con leucocitosis significativa (WBC >50 000/L) para controlar el recuento de blastos antes de iniciar la terapia de protocolo sistémico.
  2. Pacientes que recayeron mientras recibían terapia citotóxica: deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia citotóxica, excepto quimioterapia intratecal.

Trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH):

- Los pacientes que han experimentado su recaída después de un HSCT son elegibles, siempre que no tengan evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica y no hayan recibido ninguna terapia de inmunosupresión del trasplante durante al menos 7 días (p. esteroides, ciclosporina, tacrolimus). La terapia con esteroides para la terapia sin GVHD y/o sin leucemia es aceptable.

Factores de crecimiento hematopoyético:

- Deben haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con GCSF u otros factores de crecimiento en el momento de la inscripción. Debe haber pasado al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim (Neulasta ®)

Biológico (agente antineoplásico):

-Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.

Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido al menos 3 semividas del anticuerpo después de la última dosis de anticuerpo monoclonal (es decir, Gemtuzumab = 36 días)

Inmunoterapia: al menos 42 días después de completar cualquier período de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores o terapia de células T con CAR.

XRT: La XRT craneoespinal o craneoespinal está prohibida durante la terapia del protocolo. No es necesario un período de lavado para la radiación administrada a cloromas que no pertenecen al SNC; Deben haber transcurrido >90 días en caso de TBI previo, XRT craneoespinal o craneoespinal.

Terapia previa de desmetilación y/o inhibidor de HDAC: pacientes que han recibido DNMTi previamente (p. decitabina) y/o HDACi (p. ej., vorinostat) son elegibles para participar en este estudio de Fase 1. Deben haber pasado al menos 7 días desde el DNMTi o HDACi anterior como período de lavado.

Función renal y hepática: Los pacientes deben tener funciones renales y hepáticas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

A. Función renal adecuada definida como: El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina calculado o una TFG de radioisótopos ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O una creatinina sérica normal según la edad/sexo.

B. Función hepática adecuada Definida como: Bilirrubina directa < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad o normal, Y alanina transaminasa (ALT) < 5 x ULN para la edad. Los requisitos hepáticos no se aplican a los pacientes con compromiso hepático conocido o sospechado por leucemia. Esto debe ser revisado y aprobado por el presidente o vicepresidente del estudio.

Función cardíaca adecuada definida como: fracción de acortamiento de ≥ 27 % por ecocardiograma, O fracción de eyección de ≥ 50 % por angiograma con radionúclidos (MUGA).

Función reproductiva A. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa confirmada dentro de la semana anterior a la inscripción.

B. Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.

C. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

  • No se permite la administración de Vorinostat por sonda nasogástrica o gástrica. La cápsula debe tragarse entera o administrarse como suspensión oral.
  • Actualmente están recibiendo otros medicamentos en investigación.
  • Existe un plan para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia sin protocolo durante el período de estudio.
  • Tienen una enfermedad, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social significativo concurrente que comprometería la seguridad o el cumplimiento del paciente, interferiría con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
  • Tienen una alergia conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en el estudio.
  • Se excluyen los pacientes con síndromes de fragilidad del ADN (p. Anemia de Fanconi, Síndrome de Bloom)
  • Están recibiendo terapia con ácido valproico (VPA).
  • Se excluyen los pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL, APML)
  • Los pacientes con infección activa y no controlada documentada en el momento del ingreso al estudio no son elegibles

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Otro: Otro
decitabina, vorinostat, fludarabina, citarabina en dosis altas, filgrastim (G-CSF)
Droga: Decitabina
Nivel de dosis n.° 0: 5 mg/m2 Nivel de dosis n.° 1: 7,5 mg/m2 Nivel de dosis n.° 2: 10 mg/m2 Nivel de dosis n.° 3: 15 mg/m2 Nivel de dosis n.° 4: 20 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante __ hora en los días 1 a 5
Otros nombres:
  • Dacogen
Droga: Vorinostat
Edad
Otros nombres:
  • Zolinza, SAHA, ácido suberoilanilida
Droga: Filgrastim (G-CSF)
Administrado en los días 5 hasta evidencia de recuperación del ANC (>500/µL) 5 µg/kg/dosis IV o SQ (a partir de la hora 0)
Otros nombres:
  • G-CSF, neupógeno
Droga: Fludarabina
30 mg/m2/día IV durante 30 minutos (a partir de la Hora 0 - Inmediatamente después de G-CSF)
Otros nombres:
  • Fludara
Droga: Citarabina
2000 mg/m2/día (a partir de la hora 0,5), IV durante 3 horas, días 6-10
Otros nombres:
  • Arabinósido de citosina, Ara-C, Cytosar

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
La dosis de decitabina que se puede administrar de forma segura con vorinostat, fludarabina, citarabina en dosis altas y G-CSF (FLAG)
Periodo de tiempo: durante el curso 1 período de evaluación DLT, aproximadamente 9 semanas
Se medirá la incidencia de toxicidad limitante de dosis (DLT). La dosis máxima tolerada será la dosis más alta del estudio en la que 1 o menos de seis pacientes experimenten DLT durante el ciclo 1 de terapia.
durante el curso 1 período de evaluación DLT, aproximadamente 9 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Para examinar las células mononucleares de sangre periférica en busca de cambios inmunofenotípicos.
Periodo de tiempo: aproximadamente 8 semanas
Para examinar las células mononucleares de sangre periférica en busca de cambios inmunofenotípicos utilizando muestras de sangre periférica
aproximadamente 8 semanas
Para analizar el contenido de citoquinas en el plasma.
Periodo de tiempo: aproximadamente 8 semanas
Para analizar el contenido de citoquinas en plasma utilizando muestras de plasma.
aproximadamente 8 semanas
Analizar la correlación entre los cambios biológicos y la respuesta clínica.
Periodo de tiempo: aproximadamente 8 semanas
Analizar la correlación entre los cambios biológicos y la respuesta clínica utilizando métodos estadísticos estándar.
aproximadamente 8 semanas
Para establecer el grado de hipometilación de la sangre periférica (PB) y la médula ósea (BM) antes y después del tratamiento con decitabina y vorinostat:
Periodo de tiempo: aproximadamente 8 semanas
La secuenciación de bisulfito de representación reducida (RRBS) se utilizará para analizar los perfiles de metilación de todo el genoma en un solo nivel de nucleótido; Para evaluar cuantitativamente los cambios globales en la metilación del ADN, se utilizará un ensayo de metilación LINE y se monitorearán genes específicos a través del avanzado Infinium MethylationEPIC BeadChip de Illumina. Inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) con anticuerpos específicos para modificaciones de histonas asociadas con activación transcripcional (H3K4me3 y H3K27ac) y represión (H3K9me3 y H3K27me3) y controles de isotipo, seguido de secuenciación de ADN (ChIP-seq); El análisis de secuenciación de ARN se utilizará para medir los cambios en el transcriptoma global. Los perfiles de células sanguíneas del cordón umbilical CD33+, médula ósea completa o células madre de sangre periférica (PBSC) se utilizarán como controles normales para cada muestra.
aproximadamente 8 semanas
Analizar la correlación entre la metilación del ADN y la expresión génica antes y después del tratamiento con decitabina y vorinostat.
Periodo de tiempo: aproximadamente 8 semanas
Evaluación de los efectos in vivo de DNMTi/HDACi combinados en el perfil epigenético funcional comparando lo siguiente en blastos leucémicos emparejados antes (Día 0) y después de la exposición (Día 5, Día 14 y Día 35): Reversión de la hipermetilación del promotor del ADN de genes de interés "reprimidos" usando RRBS, validado con ensayo de metilación basado en pirosecuenciación; Aumento de la acetilación de H3K9/14 en asociación con genes de interés "reprimidos" usando H3K9/14 ChIP-seq, validado con ChIP-qPCR; Reversión del silenciamiento transcripcional de genes de interés "reprimidos" usando RNA seq, validado por qRT-PCR. Dado que es poco probable que se produzca una muerte celular aguda significativa durante la "ventana" de 5 días de DNMTi/HDACi, tendremos una oportunidad única de evaluar los efectos in vivo de la terapia epigenética con la muestra del día 5. Las muestras de sangre periférica del día 14 y de médula del día 35 también contribuirán en pacientes cuyos blastos leucémicos persistan en estos momentos.
aproximadamente 8 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

11 de julio de 2017

Finalización primaria (Actual)

9 de julio de 2020

Finalización del estudio (Actual)

10 de febrero de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

21 de agosto de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

23 de agosto de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

28 de agosto de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

16 de octubre de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de septiembre de 2025

Última verificación

1 de mayo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • T2016-003

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

INDECISO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

Sí

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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