樹状細胞ワクチンが、黒色腫または上皮がん患者を、自己がんによって発現される特定の変異ネオアンチゲンに対して免疫する能力
2019年11月19日 更新者：Steven Rosenberg, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
自己がんによって発現される特定の変異ネオアンチゲンに対して黒色腫または上皮がん患者を免疫する樹状細胞ワクチンの能力を評価する第 II 相試験
バックグラウンド：
エクソームは、タンパク質を作るデオキシリボ核酸 (DNA) の一部です。 研究者たちは、エクソーム内の文字を読み取る方法を見つけています。 間違った文字は突然変異と呼ばれます。 腫瘍には特定の変異が含まれています。 研究者は腫瘍内でこれらの変異を見つけて治療を行うことができます。 研究者らは、参加者の腫瘍の一部を使用して、腫瘍特異的な変異を見つけたいと考えている。 また、腫瘍を縮小させるワクチンを作るために参加者の白血球も採取する予定だ。
目的:
樹状ワクチンの腫瘍と戦う細胞が安全で、特定のがん腫瘍を縮小させることができるかどうかを確認するため。
資格:
転移性黒色腫または転移性上皮がんを患っている18～70歳の成人
デザイン：
この研究の最初の部分はプロトコル 03-C-0277 に基づいて行われました。 その研究では、ワクチンを作るために白血球と参加者の腫瘍の一部が採取されました。
この研究では、参加者は8週間にわたり2週間ごとにワクチン接種を受けます。 静脈内と皮下の両方に投与されます。 訪問のたびに、参加者は身体検査を受け、採血を受けます。 彼らは副作用についても話してくれます。
治療終了後、参加者は最初の1年間は何度もフォローアップの来院を受け、その後は1年に1回来院されます。 訪問はそれぞれ最大2日間続きます。 これらには、臨床検査、画像検査、身体検査が含まれます。 来院のたびに採血をさせていただきます。 最初のフォローアップ訪問時に、参加者は白血球除去療法を受ける可能性がありますが、これもプロトコル 03-C-0277 の一部として受けたものです。 参加者はこれらの訪問のために臨床センターに戻る必要はありません。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
- がんに対する治療的ワクチン接種は非常に困難であることが証明されており、臨床上の利点はほとんどありません。
- 非ウイルス性腫瘍に対するワクチンは、主に分化抗原、精巣癌抗原、および過剰発現抗原を標的としています。 しかし、これらの正常な非変異抗原に対する胸腺におけるネガティブ選択は、高結合力の抗癌 T 細胞を生成する能力を大幅に制限します。 このような枯渇は、それらの抗腫瘍活性を損ない、腫瘍の除去を制限する可能性があります。
- 米国立がん研究所外科部門 (NCI SB) は、ネオアンチゲンに由来する免疫原性 T 細胞エピトープを同定するためのパイプラインを開発しました。
- 最近の研究で、転移性癌患者の退行を媒介する腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) によって認識されるネオアンチゲンを同定しました。 切除された転移性結節の全エクソーム配列決定とその後のハイスループット免疫学的スクリーニングを使用して、腫瘍退縮が、がん内で発生した固有の体細胞変異の投与された TIL による認識と関連していることを実証することができました。
- したがって、我々は、このパイプラインを使用して上皮がん患者から免疫原性ネオアンチゲンを同定し、これらの定義されたエピトープを個別化治療用樹状細胞（DC）ワクチンに使用することを目指しています。
目的:
-主な目的:
-- この樹状細胞ワクチンを接種した転移性黒色腫または上皮がん患者の臨床反応率を判定するため
資格:
- 年齢は18歳以上70歳以下
- 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) 0 - 2
- 評価可能な転移性黒色腫または標準治療に抵抗性の上皮がん
- TIL または選択されたケースでは、末梢血単核球 (PBMC) で切除可能な転移性黒色腫または上皮癌病変。
デザイン：
- 転移性黒色腫または上皮がんの患者は、腫瘍の外科的切除を受け、その後、発現した変異を特定するためにエクソームおよびリボ核酸（RNA）配列決定が行われます（国立がん研究所外科部門（NCI SB）コンパニオンプロトコル 03-c-0277 に基づいて実施）。
- 患者はアフェレーシスを受け、DCはワクチン調製のために凍結保存されます。
- 免疫原性ネオアンチゲンは、すべての変異エピトープをカバーする長いペプチドおよびタンデムミニ遺伝子を使用するハイスループット免疫学的スクリーニングによって、TILおよびPBMCから同定されます。
- 患者は、定義されたネオアンチゲンまたは腫瘍サプレッサーまたはドライバー遺伝子の高発現変異に由来する長いペプチドおよび最小エピトープを負荷した自家成熟樹状細胞でワクチン接種されます。
- DCは、隔週間隔で4サイクルにわたって静脈内および皮下に投与される。
- 血液サンプルは 2 週間ごとに採取され、患者は循環するネオアンチゲン特異的 T 細胞の量と質が監視されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
1
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～70年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
- 包含基準:
- 少なくとも 1 つの病変を伴う転移性黒色腫または上皮がんで、切除可能であるか、選択された場合には末梢血単核球 (PBMC) が存在する
- 固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) 1.1 基準に基づく測定可能および評価可能な転移性疾患
- 国立がん研究所（NCI）の病理研究所による転移がんの診断の確認。
- すべての患者は、承認された標準的な全身療法に抵抗性でなければなりません。
- 直径1cm未満で無症状の脳転移が3個以下の患者が対象となる。 定位放射線手術で治療された病変が適格であるためには、治療後 1 か月間臨床的に安定していなければなりません。 外科的に切除された脳転移のある患者が対象となります。
- 18歳以上70歳以下。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) の臨床パフォーマンス ステータス 0、1、2
- 性別を問わず、患者はこの研究への登録時から治療後最大 4 か月間、積極的に避妊を実施する必要があります。
血清学:
- ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、完全な免疫システムに依存しています。 HIV 血清陽性の患者は免疫能力が低下している可能性があるため、実験的治療に対する反応が鈍くなり、その毒性により影響を受けやすくなります。)
- B 型肝炎抗原の血清陰性、C 型肝炎抗体の血清陰性。 C 型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者は逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) による抗原の存在の検査を受け、C 型肝炎ウイルス リボ核酸 (HCV RNA) が陰性でなければなりません。
血液学
- フィルグラスチムのサポートなしで好中球の絶対数が 1000/mm^3 を超える
- 白血球 (WBC) 3000/mm^3 以上
- 血小板数が100,000/mm^3以上
- ヘモグロビン > 8.0 g/dl。 このカットオフに達するまで対象者に輸血を行ってもよい。
- 分化クラスター 4 (CD4) 数 > 200/uL
化学：
- 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が 5.0 x ULN 未満
- 血清クレアチニンが1.6 mg/dl以下
- 総ビリルビンが 2.0 mg/dl 以下。ただし、総ビリルビンが 3.0 mg/dl 以下でなければならないギルバート症候群の患者は除きます。
- 患者がワクチンを接種する時点で、以前の全身療法から 4 週間以上が経過していなければならず、患者の毒性はグレード 1 以下に回復していなければなりません (脱毛症や白斑などの毒性を除く)。
注: すべての毒性がグレード 1 以下に回復している限り、患者は過去 3 週間以内に軽度の外科手術を受けていても構いません。
- 被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
- 被験者はプロトコル 03-C-0277 に同時登録する必要があります。
除外基準:
- 胎児または乳児に対する治療の危険な影響の可能性があるため、妊娠または授乳中の妊娠の可能性のある女性。
- あらゆる形態の原発性免疫不全症（重度複合免疫不全症など）。
- 日和見感染症の同時発生 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫系に依存しています。 免疫能力が低下した患者は、実験的治療に対する反応が鈍くなり、その毒性に対してより敏感になる可能性があります。
- 活動性の全身感染症（抗感染症治療が必要）、凝固障害、またはその他の活動性または代償のない主要な医学的疾患。
- 他の治験薬の投与を受けている患者。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ペプチドを組み込んだ樹状細胞ワクチン
0、14、28、および42日目のペプチドをロードした樹状細胞ワクチン
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0日目、14日目（+/- 5日）、28日目（+/- 5日）、42日目（+/- 5日）。
ワクチンは静脈内（IV）注入と皮下（SQ）注射の両方で投与されます。
総用量は、製造収量に応じて、1 サイクルあたり 1.0E7 ～ 8.0E7 細胞を含む静脈内 (IV) と SQ に均等に分割されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に対して臨床反応（完全奏効（CR）+部分奏効（PR））を示した患者の割合
時間枠：最長6ヶ月
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反応はRECIST v1.1によって評価されました。
完全寛解とは、すべての標的病変が消失することです。
病理学的リンパ節（標的か非標的かにかかわらず）は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。
部分奏効とは、基準となる直径の合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少することです。
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最長6ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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非変異ペプチドと比較して、変異ペプチドに対する循環抗原特異的T細胞の反応性がベースラインから2～3倍増加した参加者の数
時間枠：0日目、14日目(±5日)、28日目(±5日)、および42日目(±5日)
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酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) および酵素結合免疫吸着スポット (ELISpot) アッセイでは、非変異ペプチドと比較して、変異ペプチドに対する反応性を評価しました。
これらのアッセイにおけるベースライン測定値に対する 2 ～ 3 倍の差異は、真の生物学的差異を示しています。
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0日目、14日目(±5日)、28日目(±5日)、および42日目(±5日)
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重篤な有害事象および非重篤な有害事象のある参加者の数
時間枠：研究を中止するために治療同意書に署名した日、約6か月と11日
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以下は、有害事象の共通用語基準 (CTCAE v5.0) によって評価された重篤および非重篤な有害事象のある参加者の数です。
非重篤な有害事象とは、医学的に好ましくない出来事のことです。
重篤な有害事象とは、死亡、生命を脅かす薬物有害事象、入院、通常の生活機能の遂行能力の混乱、先天異常/先天異常、または患者を危険にさらす重要な医療事象を引き起こす有害事象または有害反応の疑いです。または対象となり、前述の結果のいずれかを防ぐために医学的または外科的介入が必要になる場合があります。
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研究を中止するために治療同意書に署名した日、約6か月と11日
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G, Kyewski B. Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction. Nat Rev Immunol. 2009 Dec;9(12):833-44. doi: 10.1038/nri2669.
- Bos R, Marquardt KL, Cheung J, Sherman LA. Functional differences between low- and high-affinity CD8(+) T cells in the tumor environment. Oncoimmunology. 2012 Nov 1;1(8):1239-1247. doi: 10.4161/onci.21285.
- Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D. Aire's partners in the molecular control of immunological tolerance. Cell. 2010 Jan 8;140(1):123-35. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.030.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2018年4月11日
一次修了 (実際)
2019年7月9日
研究の完了 (実際)
2019年9月16日
試験登録日
最初に提出
2017年10月3日
QC基準を満たした最初の提出物
2017年10月3日
最初の投稿 (実際)
2017年10月4日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年12月13日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年11月19日
最終確認日
2019年11月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。