Способность вакцины из дендритных клеток иммунизировать пациентов с меланомой или эпителиальным раком против определенных мутировавших неоантигенов, экспрессируемых аутологичным раком
19 ноября 2019 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Испытание фазы II для оценки способности вакцины из дендритных клеток иммунизировать пациентов с меланомой или эпителиальным раком против определенных мутировавших неоантигенов, экспрессируемых аутологичным раком
Фон:
Экзомы — это части дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которые образуют белки. Исследователи находят способ читать буквы в экзоме. Неправильные буквы называются мутациями. Опухоли содержат специфические мутации. Исследователи могут найти эти мутации в опухолях, чтобы сделать лечение. Исследователи хотят использовать кусочки опухолей участников, чтобы найти опухолеспецифические мутации. Они также возьмут у участников лейкоциты, чтобы сделать вакцину, которая, как они надеются, уменьшит опухоль.
Цели:
Чтобы узнать, безопасны ли дендритные вакцинные клетки, борющиеся с опухолями, и могут ли они вызывать уменьшение некоторых раковых опухолей.
Право на участие:
Взрослые в возрасте 18–70 лет с метастатической меланомой или метастатическим эпителиальным раком
Дизайн:
Первая часть этого исследования проводилась по протоколу 03-C-0277. В этом исследовании для изготовления вакцины были взяты лейкоциты и кусочки опухолей участников.
В этом исследовании участники будут получать вакцину каждые 2 недели в течение 8 недель. Его введут как в вену, так и под кожу. При каждом посещении участники будут проходить медицинский осмотр и брать кровь. Они расскажут о любых побочных эффектах, которые у них есть.
После окончания лечения у участников будет много последующих посещений в течение первого года, а затем один раз в год после этого. Визиты продлятся до 2 дней каждый. Они будут включать лабораторные анализы, визуализирующие исследования и физический осмотр. Кровь будет браться при каждом посещении. При первом последующем посещении участникам может быть проведен лейкаферез, который они также проводили в рамках протокола 03-C-0277. Участникам, возможно, не придется возвращаться в Клинический центр для этих посещений.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фон:
- Терапевтическая вакцинация против рака оказалась очень сложной с небольшой клинической пользой.
- Вакцины против невирусных опухолей нацелены главным образом на антигены дифференцировки, антигены раковых яичек и антигены со сверхэкспрессией. Однако негативная селекция в тимусе против этих нормальных немутировавших антигенов сильно ограничивает способность генерировать высокоавидные противораковые Т-клетки. Такое истощение может нарушать их противоопухолевую активность и ограничивать элиминацию опухоли.
- Отделение хирургии Национального института рака (NCI SB) разработало метод идентификации иммуногенных Т-клеточных эпитопов, полученных из неоантигенов.
- В недавних исследованиях мы идентифицировали неоантигены, распознаваемые опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL), которые опосредовали регрессию у пациентов с метастатическим раком. Используя полноэкзомное секвенирование резецированного метастатического узла с последующим высокопроизводительным иммунологическим скринингом, мы смогли продемонстрировать, что регрессия опухоли была связана с распознаванием введенным TIL уникальных соматических мутаций, которые произошли в раке.
- Поэтому мы стремимся использовать этот конвейер для идентификации иммуногенных неоантигенов у пациентов с эпителиальным раком и использовать эти определенные эпитопы для персонализированной терапевтической вакцины на основе дендритных клеток (ДК).
Цели:
-Основные цели:
--Определить частоту клинического ответа у пациентов с метастатической меланомой или эпителиальным раком, которые получают эту DC-вакцину.
Право на участие:
- Возраст больше или равен 18 и меньше или равен 70 годам
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0–2
- Оцениваемая метастатическая меланома или эпителиальный рак, рефрактерный к стандартному лечению
- Метастатическая меланома или эпителиальное раковое поражение (я), которое можно оперировать для TIL или, в отдельных случаях, доступных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC).
Дизайн:
- Пациентам с метастатической меланомой или эпителиальным раком будет проведена хирургическая резекция опухоли с последующим секвенированием экзома и рибонуклеиновой кислоты (РНК) для выявления выраженных мутаций (ПРОВОДИТСЯ В СООТВЕТСТВИИ С ПРОТОКОЛОМ 03-c-0277 Хирургического отделения Национального института рака (NCI SB).
- Пациенты будут подвергаться аферезу, а ДК будут криоконсервированы для приготовления вакцины.
- Иммуногенные неоантигены будут идентифицированы из TIL и PBMC с помощью высокопроизводительного иммунологического скрининга с использованием длинных пептидов и тандемных минигенов, охватывающих все мутировавшие эпитопы.
- Пациент будет вакцинирован аутологичными зрелыми дендритными клетками, нагруженными длинными пептидами и минимальными эпитопами из определенных неоантигенов или сильно выраженными мутациями в генах-супрессорах или драйверах опухоли.
- DC будут вводить внутривенно и подкожно в течение четырех циклов с интервалом в две недели.
- Образцы крови будут браться каждые две недели, и у пациентов будет контролироваться количество и качество циркулирующих неоантиген-специфических Т-клеток.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
1
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
- Метастатическая меланома или эпителиальный рак по крайней мере с одним операбельным поражением или, в отдельных случаях, с доступными мононуклеарными клетками периферической крови (МКПК)
- Измеряемое и поддающееся оценке метастатическое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
- Подтверждение диагноза метастатического рака Лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
- Все пациенты должны быть невосприимчивы к утвержденной стандартной системной терапии.
- Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг, диаметром менее 1 см и бессимптомными, имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение одного месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие.
- Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам.
- Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1, 2
- Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.
Серология:
- Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь пониженную иммунную компетентность и, следовательно, менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
- Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) и должен быть отрицательным по рибонуклеиновой кислоте вируса гепатита С (РНК ВГС).
Гематология
- Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм^3 без поддержки филграстимом
- Лейкоциты (WBC) больше или равны 3000/мм^3
- Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм^3
- Гемоглобин > 8,0 г/дл. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.
- Кластер дифференцировки 4 (CD4) > 200/мкл
Химия:
- Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке менее 5,0 x ВГН
- Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
- Общий билирубин меньше или равен 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше или равен 3,0 мг/дл.
- С момента любой предшествующей системной терапии на момент введения пациенту вакцины должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна быть снижена до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
Примечание. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.
- Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
- Субъекты должны быть зарегистрированы совместно по протоколу 03-C-0277.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
- Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
- Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
- Активные системные инфекции (требующие противоинфекционного лечения), нарушения свертывания крови или любые другие активные или некомпенсированные серьезные медицинские заболевания.
- Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Нагруженная пептидами вакцина из дендритных клеток
Нагруженная пептидами вакцина из дендритных клеток в дни 0, 14, 28 и 42
|
В дни 0, 14 (+/- 5 дней), 28 (+/- 5 дней) и 42 (+/- 5 дней).
Вакцину будут вводить в виде внутривенной (IV) инфузии и подкожной (SQ) инъекции.
Общая доза будет разделена поровну между внутривенным введением (в/в) и п/к, содержащим от 1,0E7 до 8,0E7 клеток на цикл, в зависимости от производственной мощности.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент пациентов, у которых был клинический ответ (полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО)) на лечение
Временное ограничение: до 6 месяцев
|
Ответ оценивали по RECIST v1.1.
Полный ответ – это исчезновение всех поражений-мишеней.
Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.
Частичный ответ представляет собой уменьшение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 30%, принимая за основу исходную сумму диаметров.
|
до 6 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с 2-3-кратным увеличением по сравнению с исходным уровнем реактивности циркулирующих антиген-специфических Т-клеток к мутантному пептиду по сравнению с немутировавшим пептидом
Временное ограничение: День 0, День 14 (± 5 дней), День 28 (± 5 дней) и День 42 (± 5 дней)
|
С помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) и иммуноферментного абсорбирующего точечного анализа (ELISpot) оценивали реактивность к мутантному пептиду по сравнению с немутантным пептидом.
Различия в 2-3 раза в этих анализах по сравнению с исходными измерениями указывают на истинные биологические различия.
|
День 0, День 14 (± 5 дней), День 28 (± 5 дней) и День 42 (± 5 дней)
|
|
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до начала исследования, приблизительно 6 месяцев и 11 дней
|
Вот количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v5.0).
Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление.
Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
|
Дата подписания согласия на лечение до начала исследования, приблизительно 6 месяцев и 11 дней
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G, Kyewski B. Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction. Nat Rev Immunol. 2009 Dec;9(12):833-44. doi: 10.1038/nri2669.
- Bos R, Marquardt KL, Cheung J, Sherman LA. Functional differences between low- and high-affinity CD8(+) T cells in the tumor environment. Oncoimmunology. 2012 Nov 1;1(8):1239-1247. doi: 10.4161/onci.21285.
- Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D. Aire's partners in the molecular control of immunological tolerance. Cell. 2010 Jan 8;140(1):123-35. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.030.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
11 апреля 2018 г.
Первичное завершение (Действительный)
9 июля 2019 г.
Завершение исследования (Действительный)
16 сентября 2019 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
3 октября 2017 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
3 октября 2017 г.
Первый опубликованный (Действительный)
4 октября 2017 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
13 декабря 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 ноября 2019 г.
Последняя проверка
1 ноября 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Новообразования пищеварительной системы
- Желудочно-кишечные заболевания
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Нейроэндокринные опухоли
- Невусы и меланомы
- Желудочно-кишечные новообразования
- Меланома
Другие идентификационные номера исследования
- 170177
- 17-C-0177
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .