자가 암에 의해 발현되는 정의된 돌연변이 신생항원에 대해 흑색종 또는 상피암 환자를 면역화하는 수지상 세포 백신의 능력
2019년 11월 19일 업데이트: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
자가 암에 의해 발현되는 정의된 돌연변이 신생항원에 대해 흑색종 또는 상피암 환자를 면역화하는 수지상 세포 백신의 능력을 평가하기 위한 2상 시험
배경:
엑솜은 단백질을 만드는 데옥시리보핵산(DNA)의 일부입니다. 연구원들은 엑솜에서 글자를 읽을 수 있는 방법을 찾고 있습니다. 잘못된 문자를 돌연변이라고 합니다. 종양에는 특정 돌연변이가 포함되어 있습니다. 연구자들은 종양에서 이러한 돌연변이를 찾아 치료를 할 수 있습니다. 연구자들은 종양 특이적 돌연변이를 찾기 위해 참가자 종양 조각을 사용하기를 원합니다. 그들은 또한 종양을 줄일 수 있기를 바라는 백신을 만들기 위해 참가자 백혈구를 가져갈 것입니다.
목표:
수지상 백신 종양과 싸우는 세포가 안전하고 특정 암 종양을 축소시킬 수 있는지 확인합니다.
적임:
전이성 흑색종 또는 전이성 상피암이 있는 18-70세의 성인
설계:
이 연구의 첫 번째 부분은 프로토콜 03-C-0277에 따라 수행되었습니다. 그 연구에서 백혈구와 참가자의 종양 조각을 채취하여 백신을 만들었습니다.
이 연구에서 참가자들은 8주 동안 2주마다 백신을 맞을 것입니다. 그것은 정맥과 피부 아래에 주어질 것입니다. 방문할 때마다 참가자는 신체 검사를 받고 혈액을 채취합니다. 그들은 그들이 가진 부작용에 대해 이야기할 것입니다.
치료가 끝난 후 참가자는 첫해에 여러 차례 후속 방문을 하고 그 이후에는 매년 한 번씩 방문합니다. 방문은 각각 최대 2일 동안 지속됩니다. 여기에는 실험실 테스트, 이미징 연구 및 신체 검사가 포함됩니다. 방문할 때마다 혈액을 채취합니다. 첫 번째 후속 방문에서 참가자는 프로토콜 03-C-0277의 일부로 수행한 백혈구 성분채집술을 가질 수 있습니다. 참가자는 이러한 방문을 위해 임상 센터로 돌아갈 필요가 없습니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
- 암에 대한 치료적 백신접종은 임상적 이점이 거의 없이 매우 어려운 것으로 입증되었습니다.
- 비바이러스성 종양에 대한 백신은 주로 분화 항원, 암 고환 항원 및 과발현 항원을 표적으로 합니다. 그러나 이러한 정상적인 돌연변이되지 않은 항원에 대한 흉선의 음성 선택은 높은 결합력의 항암 T 세포를 생성하는 능력을 심각하게 제한합니다. 이러한 고갈은 항종양 활성을 손상시키고 종양 제거를 제한할 수 있습니다.
- NCI SB(National Cancer Institute Surgery Branch)는 신항원에서 파생된 면역원성 T 세포 에피토프를 식별하기 위한 파이프라인을 개발했습니다.
- 최근 연구에서 우리는 전이성 암 환자의 퇴행을 매개하는 종양 침윤 림프구(TIL)에 의해 인식되는 신생항원을 확인했습니다. 절제된 전이성 결절의 전체 엑솜 시퀀싱과 높은 처리량 면역학적 스크리닝을 사용하여 종양 퇴행이 암에서 발생한 고유한 체세포 돌연변이의 투여된 TIL에 의한 인식과 관련이 있음을 입증할 수 있었습니다.
- 따라서 우리는 이 파이프라인을 사용하여 상피암 환자의 면역원성 신생항원을 식별하고 이러한 정의된 에피토프를 개인화된 치료 수지상 세포(DC) 백신에 사용하는 것을 목표로 합니다.
목표:
-주요 목표:
--이 DC 백신을 접종받은 전이성 흑색종 또는 상피암 환자의 임상 반응률을 확인하기 위해
적임:
- 연령 18세 이상 70세 이하
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 0 - 2
- 평가 가능한 전이성 흑색종 또는 표준 치료에 반응하지 않는 상피암
- TIL에 대해 절제 가능한 전이성 흑색종 또는 상피암 병변 또는 선택된 경우 이용 가능한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC).
설계:
- 전이성 흑색종 또는 상피암 환자는 발현된 돌연변이를 식별하기 위해 엑솜 및 리보핵산(RNA) 시퀀싱이 뒤따르는 종양의 수술적 절제를 받게 됩니다(NCI SB(National Cancer Institute Surgery Branch) COMPANION PROTOCOL 03-c-0277에 따라 수행됨).
- 환자는 성분채집술을 받고 DC는 백신 준비를 위해 동결보존됩니다.
- 면역원성 신생항원은 모든 돌연변이된 에피토프를 포함하는 긴 펩티드 및 탠덤 미니유전자를 사용하는 고처리량 면역학적 스크리닝에 의해 TIL 및 PBMC로부터 확인될 것이다.
- 환자는 정의된 신생항원 또는 종양 억제 유전자 또는 드라이버 유전자에서 고도로 발현된 돌연변이로부터의 긴 펩티드 및 최소 에피토프가 로드된 자가 성숙 수지상 세포로 백신을 접종할 것입니다.
- DC는 격주 간격으로 4주기 동안 정맥 내 및 피하 투여됩니다.
- 혈액 샘플은 2주마다 채취되며 환자는 순환하는 신생항원 특이 T 세포의 양과 질에 대해 모니터링됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
1
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
- 포함 기준:
- 전이성 흑색종 또는 적어도 하나의 절제 가능한 병변이 있는 상피암 또는 선택된 경우 이용 가능한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)
- 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 1.1 기준에 따라 측정 가능하고 평가 가능한 전이성 질환
- 국립암연구소(NCI) 병리검사실에서 전이암 진단 확인
- 모든 환자는 승인된 표준 전신 요법에 불응성이어야 합니다.
- 직경 1cm 미만의 무증상 뇌 전이가 3개 이하인 환자가 대상입니다. 정위 방사선 수술로 치료받은 병변은 치료 후 1개월 동안 임상적으로 안정적이어야 환자가 자격이 있습니다. 수술로 절제된 뇌 전이 환자가 자격이 있습니다.
- 18세 이상 70세 이하.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)의 임상적 성과 상태 0, 1, 2
- 두 성별의 환자는 이 연구에 등록한 시점부터 치료 후 최대 4개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.
혈청학:
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 혈청음성. (이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 다릅니다. HIV 혈청 양성인 환자는 면역 능력이 감소할 수 있으므로 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약합니다.)
- B형 간염 항원에 대한 혈청 음성 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다. C형 간염 항체 검사가 양성이면 환자는 역전사 효소 중합 효소 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 항원의 존재를 검사해야 하며 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA) 음성이어야 합니다.
혈액학
- 필그라스팀의 지원 없이 1000/mm^3보다 큰 절대 호중구 수
- 백혈구(WBC) 3000/mm^3 이상
- 혈소판 수 100,000/mm^3 이상
- 헤모글로빈 > 8.0g/dl. 피험자는 이 컷오프에 도달하기 위해 수혈될 수 있습니다.
- 차별화 클러스터 4(CD4) 카운트 > 200/uL
화학:
- 5.0 x ULN 미만의 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT)/아스파르테이트 아미노전이효소(AST)
- 혈청 크레아티닌 1.6 mg/dl 이하
- 총 빌리루빈이 2.0 mg/dl 이하, 단, 길버트 증후군 환자는 총 빌리루빈이 3.0 mg/dl 이하이어야 합니다.
- 환자가 백신을 투여받은 시점에서 이전의 전신 요법 이후 4주 이상이 경과해야 하며, 환자의 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 또는 백반증과 같은 독성은 제외).
참고: 모든 독성이 1등급 이하로 회복된 환자는 지난 3주 이내에 경미한 수술을 받았을 수 있습니다.
- 피험자의 이해 능력 및 서면 동의서에 서명하려는 의지.
- 피험자는 프로토콜 03-C-0277에 공동 등록되어야 합니다.
제외 기준:
- 태아 또는 유아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성.
- 모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환).
- 동시 기회 감염(이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 달라집니다. 면역 능력이 저하된 환자는 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.
- 활동성 전신 감염(항감염 치료 필요), 응고 장애 또는 기타 활동성 또는 보상되지 않는 주요 의학적 질병.
- 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 펩티드 함유 수지상 세포 백신
0일, 14일, 28일 및 42일차에 펩티드 함유 수지상 세포 백신
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0일, 14일(+/- 5일), 28일(+/- 5일) 및 42일(+/- 5일).
백신은 정맥주사(IV)와 피하주사(SQ)로 투여된다.
총 투여량은 제조 수율에 따라 주기당 1.0E7~8.0E7 세포를 포함하는 정맥 주사(IV)와 SQ 간에 균등하게 분할됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료에 대한 임상 반응(완전 반응(CR) + 부분 반응(PR))을 보인 환자의 백분율
기간: 최대 6개월
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응답은 RECIST v1.1에 의해 평가되었습니다.
완전한 반응은 모든 표적 병변이 사라지는 것입니다.
모든 병리학적 림프절(표적이든 비표적이든)은 단축이 10mm 미만으로 축소되어야 합니다.
부분 반응은 직경의 기준선 합계를 기준으로 삼아 대상 병변의 직경 합계가 30% 이상 감소한 것입니다.
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최대 6개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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돌연변이되지 않은 펩티드에 비해 돌연변이된 펩티드에 대한 순환 항원 특이적 T 세포에 대한 반응성이 기준선에서 2-3배 증가한 참가자 수
기간: 0일, 14일(±5d), 28일(±5d) 및 42일(±5d)
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ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay) 및 ELISpot(enzyme-linked immune absorbent spot) 분석은 돌연변이되지 않은 펩타이드와 비교하여 돌연변이된 펩타이드에 대한 반응성을 평가했습니다.
기준선 측정에 대한 이러한 분석에서 2-3배의 차이는 진정한 생물학적 차이를 나타냅니다.
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0일, 14일(±5d), 28일(±5d) 및 42일(±5d)
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심각한 부작용 및 심각하지 않은 부작용이 있는 참가자 수
기간: 연구 종료 날짜로 치료 동의서에 서명한 날짜, 약 6개월 11일
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다음은 이상반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE v5.0)에 의해 평가된 심각한 이상반응과 심각하지 않은 이상반응이 있는 참가자 수입니다.
심각하지 않은 유해 사례는 예상치 못한 의학적 사건입니다.
심각한 부작용은 사망, 생명을 위협하는 약물 부작용 경험, 입원, 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 방해, 선천적 기형/선천적 결함 또는 환자를 위험에 빠뜨리는 중요한 의학적 사건을 초래하는 부작용 또는 의심되는 부작용입니다. 또는 주제이며 언급된 이전 결과 중 하나를 방지하기 위해 의료 또는 외과 개입이 필요할 수 있습니다.
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연구 종료 날짜로 치료 동의서에 서명한 날짜, 약 6개월 11일
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G, Kyewski B. Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction. Nat Rev Immunol. 2009 Dec;9(12):833-44. doi: 10.1038/nri2669.
- Bos R, Marquardt KL, Cheung J, Sherman LA. Functional differences between low- and high-affinity CD8(+) T cells in the tumor environment. Oncoimmunology. 2012 Nov 1;1(8):1239-1247. doi: 10.4161/onci.21285.
- Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D. Aire's partners in the molecular control of immunological tolerance. Cell. 2010 Jan 8;140(1):123-35. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.030.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2018년 4월 11일
기본 완료 (실제)
2019년 7월 9일
연구 완료 (실제)
2019년 9월 16일
연구 등록 날짜
최초 제출
2017년 10월 3일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2017년 10월 3일
처음 게시됨 (실제)
2017년 10월 4일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2019년 12월 13일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2019년 11월 19일
마지막으로 확인됨
2019년 11월 1일
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .