Dendriittisolurokotteen kyky immunisoida melanooma- tai epiteelisyövän potilaat autologisen syövän ilmentämiä määritettyjä mutatoituneita neoantigeenejä vastaan
tiistai 19. marraskuuta 2019 päivittänyt: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Vaiheen II koe, jolla arvioidaan dendriittisolurokotteen kykyä immunisoida melanooma- tai epiteelisyöpäpotilaita autologisen syövän ilmentämiä mutaatioita sisältäviä neoantigeenejä vastaan
Tausta:
Eksomit ovat deoksiribonukleiinihapon (DNA) osia, jotka tekevät proteiineja. Tutkijat etsivät tapaa lukea kirjaimet eksomissa. Vääriä kirjaimia kutsutaan mutaatioiksi. Kasvaimet sisältävät erityisiä mutaatioita. Tutkijat voivat löytää nämä mutaatiot kasvaimista hoitaakseen. Tutkijat haluavat käyttää osallistujien kasvaimia löytääkseen kasvainspesifisiä mutaatioita. He myös ottavat osallistujien valkosoluja tekemään rokotteen, jonka he toivovat pienentävän kasvaimia.
Tavoitteet:
Sen selvittämiseksi, ovatko dendriittirokotteen kasvaimia torjuvat solut turvallisia ja voivatko ne aiheuttaa tiettyjen syöpäkasvaimien kutistumista.
Kelpoisuus:
18-70-vuotiaat aikuiset, joilla on metastaattinen melanooma tai metastaattinen epiteelisyöpä
Design:
Tämän tutkimuksen ensimmäinen osa tehtiin protokollan 03-C-0277 mukaisesti. Siinä tutkimuksessa valkosoluja ja osallistujien kasvaimia otettiin rokotteen valmistamiseksi.
Tässä tutkimuksessa osallistujat saavat rokotteen 2 viikon välein 8 viikon ajan. Se annetaan sekä suoneen että ihon alle. Jokaisella vierailulla osallistujille tehdään fyysinen koe ja heiltä otetaan verikoe. He puhuvat kaikista sivuvaikutuksistaan.
Hoidon päätyttyä osallistujilla on useita seurantakäyntejä ensimmäisen vuoden ajan ja sen jälkeen kerran vuodessa. Vierailut kestävät enintään 2 päivää. Ne sisältävät laboratoriotestejä, kuvantamistutkimuksia ja fyysisen kokeen. Jokaisella käynnillä otetaan verta. Ensimmäisellä seurantakäynnillä osallistujilla voi olla leukafereesi, joka heillä oli myös osana protokollaa 03-C-0277. Osallistujien ei ehkä tarvitse palata kliiniseen keskukseen näiden käyntien ajaksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Lopetettu
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
- Terapeuttinen rokottaminen syöpää vastaan on osoittautunut erittäin haastavaksi, ja siitä on vain vähän kliinistä hyötyä.
- Ei-viruskasvainten vastaiset rokotteet ovat kohdistettu pääasiassa erilaistumisantigeeneihin, syövän kivesten antigeeneihin ja yli-ilmentyneisiin antigeeneihin. Kuitenkin negatiivinen selektio kateenkorvassa näitä normaaleja ei-mutatoituneita antigeenejä vastaan rajoittaa vakavasti kykyä tuottaa korkean aviditeetin syövän vastaisia T-soluja. Tällainen ehtyminen voi heikentää niiden kasvainten vastaista aktiivisuutta ja rajoittaa kasvaimen eliminaatiota.
- National Cancer Institute Surgery Branch (NCI SB) on kehittänyt putkilinjan neoantigeeneistä peräisin olevien immunogeenisten T-soluepitooppien tunnistamiseksi.
- Viimeaikaisissa tutkimuksissa tunnistimme neoantigeenit, jotka tunnistavat kasvaimeen infiltroivat lymfosyytit (TIL), jotka välittivät regressiota potilailla, joilla on metastaattinen syöpä. Käyttämällä resektoidun metastaattisen kyhmyn koko eksoomisekvensointia, jota seurasi korkean suorituskyvyn immunologinen seulonta, pystyimme osoittamaan, että kasvaimen regressiot liittyivät syövän aiheuttamien ainutlaatuisten somaattisten mutaatioiden tunnistamiseen annetun TIL:n toimesta.
- Siksi pyrimme käyttämään tätä putkistoa immunogeenisten neoantigeenien tunnistamiseen epiteelisyövän potilailta ja käyttämään näitä määriteltyjä epitooppeja yksilölliseen terapeuttiseen dendriittisolurokotteeseen (DC).
Tavoitteet:
- Päätavoitteet:
- Kliinisen vasteen määrittämiseksi potilailla, joilla on metastaattinen melanooma tai epiteelisyöpä ja jotka saavat tämän DC-rokotteen
Kelpoisuus:
- Ikä suurempi tai yhtä suuri kuin 18 ja pienempi tai yhtä suuri kuin 70 vuotta
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2
- Arvioitava metastaattinen melanooma tai epiteelisyöpä, joka ei kestä standardihoitoa
- Metastaattinen melanooma tai epiteelisyövän vaurio(t), joka on resekoitavissa TIL:n tai tietyissä tapauksissa saatavilla olevien perifeerisen veren mononukleaarisolujen (PBMC) vuoksi.
Design:
- Potilaille, joilla on metastaattinen melanooma tai epiteelisyöpä, leikataan kasvain kirurgisesti, minkä jälkeen suoritetaan eksomi- ja ribonukleiinihapposekvensointi (RNA) ekspressoituneiden mutaatioiden tunnistamiseksi (TOTEUTETTU National Cancer Institute Surgery Branchin (NCI SB) COMPANION PROTOKOLLIN 03-c-0277 ALLA).
- Potilaille tehdään afereesi ja DC:tä kylmäsäilytetään rokotteen valmistusta varten.
- Immunogeeniset neoantigeenit tunnistetaan TIL:stä ja PBMC:stä suuren suorituskyvyn immunologisella seulonnalla käyttämällä pitkiä peptidejä ja tandemminigeenejä, jotka kattavat kaikki mutatoidut epitoopit.
- Potilas rokotetaan autologisilla kypsillä dendriittisoluilla, joihin on ladattu pitkiä peptidejä ja minimaalisia epitooppeja määritellyistä neoantigeeneistä tai voimakkaasti ilmentyneistä mutaatioista kasvainsuppressori- tai kuljettajageeneissä.
- DC:tä annetaan suonensisäisesti ja ihonalaisesti neljän syklin ajan kahden viikon välein.
- Verinäytteitä otetaan kahden viikon välein, ja potilaita seurataan kiertävien neoantigeenispesifisten T-solujen määrän ja laadun suhteen.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
1
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 70 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Metastaattinen melanooma tai epiteelisyöpä, jossa on vähintään yksi resekoitavissa oleva vaurio tai joissakin tapauksissa saatavilla perifeerisen veren mononukleaarisoluja (PBMC)
- Mitattavissa oleva ja arvioitava metastaattinen sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 kriteerien mukaan
- Kansallisen syöpäinstituutin (NCI) patologian laboratorio vahvistaa metastaattisen syövän diagnoosin.
- Kaikkien potilaiden on kestettävä hyväksyttyä standardia systeemistä hoitoa.
- Potilaat, joilla on 3 tai vähemmän halkaisijaltaan alle 1 cm:n aivometastaaseja ja jotka ovat oireettomia, ovat kelvollisia. Stereotaktisella radiokirurgialla hoidettujen leesioiden on oltava kliinisesti stabiileja kuukauden ajan hoidon jälkeen, jotta potilas olisi kelvollinen. Potilaat, joilla on kirurgisesti leikattu aivometastaaseja, ovat kelvollisia.
- Yli 18-vuotias tai yhtä suuri ja alle 70-vuotias.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) kliininen suorituskykytila 0, 1, 2
- Molempien sukupuolten potilaiden on oltava valmiita harjoittamaan ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja enintään neljä kuukautta hoidon jälkeen.
Serologia:
- Seronegatiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle. (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. HIV-seropositiivisilla potilailla voi olla heikentynyt immuunikyky, joten he ovat vähemmän herkkiä kokeelliselle hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille.)
- Seronegatiivinen hepatiitti B -antigeenille ja seronegatiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle. Jos hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, potilaan on testattava antigeenin esiintyminen käänteiskopioijapolymeraasiketjureaktiolla (RT-PCR) ja hänen tulee olla C-hepatiittiviruksen ribonukleiinihappo (HCV RNA) negatiivinen.
Hematologia
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä yli 1000/mm^3 ilman filgrastiimin tukea
- Valkosolut (WBC) suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mm^3
- Verihiutalemäärä suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mm^3
- Hemoglobiini > 8,0 g/dl. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.
- Erilaistumisklusterin 4 (CD4) määrä > 200/uL
Kemia:
- Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) alle 5,0 x ULN
- Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,6 mg/dl
- Kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava enintään 3,0 mg/dl.
- Kaikesta aikaisemmasta systeemisestä hoidosta on oltava kulunut yli neljä viikkoa silloin, kun potilas saa rokotteen, ja potilaiden toksisuuden on täytynyt olla toipunut asteeseen 1 tai alle (lukuun ottamatta toksisuuksia, kuten hiustenlähtö tai vitiligo).
Huomautus: Potilaille on saatettu tehdä pieniä kirurgisia toimenpiteitä viimeisten 3 viikon aikana, kunhan kaikki toksisuus on toipunut asteeseen 1 tai sitä alempaan.
- Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
- Koehenkilöt on rekisteröitävä yhdessä protokollaan 03-C-0277.
POISTAMISKRITEERIT:
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle.
- Mikä tahansa primaarisen immuunipuutoksen muoto (kuten vaikea yhdistetty immuunikato).
- Samanaikaiset opportunistiset infektiot (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. Potilaat, joilla on heikentynyt immuunikyky, voivat olla vähemmän herkkiä kokeelliselle hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille).
- Aktiiviset systeemiset infektiot (jotka vaativat infektionvastaista hoitoa), hyytymishäiriöt tai muut aktiiviset tai kompensoimattomat vakavat lääketieteelliset sairaudet.
- Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Peptidillä ladattu dendriittisolurokote
Peptidillä ladattu dendriittisolurokote päivinä 0, 14, 28 ja 42
|
Päivinä 0, 14 (+/- 5 päivää), 28 (+/- 5 päivää) ja 42 (+/- 5 päivää).
Rokote annetaan sekä suonensisäisenä (IV) infuusiona että ihonalaisena (SQ) injektiona.
Kokonaisannos jaetaan tasan suonensisäisen (IV) ja SQ:n kesken, jotka sisältävät 1,0E7 - 8,0E7 solua sykliä kohden riippuen valmistussaannosta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli kliininen vaste (täydellinen vaste (CR) + osittainen vaste (PR))
Aikaikkuna: jopa 6 kuukautta
|
Vastauksen arvioi RECIST v1.1.
Täydellinen vaste on kaikkien kohdevaurioiden häviäminen.
Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.
Osittainen vaste on vähintään 30 %:n vähennys kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon halkaisijoiden perussumma.
|
jopa 6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien määrä, joilla on 2-3-kertainen lisääntynyt reaktiivisuus lähtötasosta kiertävien antigeenispesifisten T-solujen suhteen mutatoituneeseen peptidiin verrattuna mutatoitumattomaan peptidiin
Aikaikkuna: Päivä 0, päivä 14 (± 5 päivää), päivä 28 (± 5 päivää) ja päivä 42 (± 5 päivää)
|
Entsyymikytketty immunosorbenttimääritys (ELISA) ja entsyymi-sidottu immuuniabsorbenttipiste (ELISpot) määrittivät reaktiivisuuden mutatoituneen peptidin kanssa verrattuna mutatoitumattomaan peptidiin.
2-3-kertaiset erot näissä määrityksissä perusmittaukseen verrattuna ovat osoitus todellisista biologisista eroista.
|
Päivä 0, päivä 14 (± 5 päivää), päivä 28 (± 5 päivää) ja päivä 42 (± 5 päivää)
|
|
Vakavien ja ei-vakavien haittatapahtumien osallistujien määrä
Aikaikkuna: Hoitoluvan allekirjoituspäivämäärä tutkimuksen päättymiseen, noin 6 kuukautta ja 11 päivää
|
Tässä on niiden osallistujien määrä, joilla on vakavia ja ei-vakavia haittatapahtumia, jotka on arvioitu haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE v5.0) mukaan.
Ei-vakava haittatapahtuma on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma.
Vakava haittatapahtuma on haitallinen tapahtuma tai epäilty haittavaikutus, joka johtaa kuolemaan, hengenvaaralliseen lääkkeeseen liittyvään kokemukseen, sairaalahoitoon, normaalien elämäntoimintojen häiriintymiseen, synnynnäiseen poikkeamaan/sikiövaurioon tai potilaan vaarantaviin merkittäviin lääketieteellisiin tapahtumiin. tai kohde ja saattaa vaatia lääketieteellistä tai kirurgista toimenpiteitä jommankumman edellä mainitun tuloksen estämiseksi.
|
Hoitoluvan allekirjoituspäivämäärä tutkimuksen päättymiseen, noin 6 kuukautta ja 11 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G, Kyewski B. Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction. Nat Rev Immunol. 2009 Dec;9(12):833-44. doi: 10.1038/nri2669.
- Bos R, Marquardt KL, Cheung J, Sherman LA. Functional differences between low- and high-affinity CD8(+) T cells in the tumor environment. Oncoimmunology. 2012 Nov 1;1(8):1239-1247. doi: 10.4161/onci.21285.
- Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D. Aire's partners in the molecular control of immunological tolerance. Cell. 2010 Jan 8;140(1):123-35. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.030.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Keskiviikko 11. huhtikuuta 2018
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Tiistai 9. heinäkuuta 2019
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 16. syyskuuta 2019
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 3. lokakuuta 2017
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 3. lokakuuta 2017
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Keskiviikko 4. lokakuuta 2017
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 13. joulukuuta 2019
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 19. marraskuuta 2019
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. marraskuuta 2019
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Nevi ja melanoomat
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Melanooma
Muut tutkimustunnusnumerot
- 170177
- 17-C-0177
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .