Capacidad de una vacuna de células dendríticas para inmunizar a pacientes con melanoma o cáncer epitelial contra neoantígenos mutados definidos expresados por el cáncer autólogo
19 de noviembre de 2019 actualizado por: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Un ensayo de fase II para evaluar la capacidad de una vacuna de células dendríticas para inmunizar a pacientes con melanoma o cáncer epitelial contra neoantígenos mutados definidos expresados por el cáncer autólogo
Fondo:
Los exomas son las partes del ácido desoxirribonucleico (ADN) que fabrican proteínas. Los investigadores están encontrando una manera de leer las letras en el exoma. Las letras incorrectas se llaman mutaciones. Los tumores contienen mutaciones específicas. Los investigadores pueden encontrar estas mutaciones en los tumores para hacer tratamientos. Los investigadores quieren usar partes de los tumores de los participantes para encontrar las mutaciones específicas del tumor. También tomarán glóbulos blancos de los participantes para hacer una vacuna que esperan reduzca los tumores.
Objetivos:
Para ver si las células dendríticas que combaten los tumores de la vacuna son seguras y pueden hacer que ciertos tumores cancerosos se reduzcan.
Elegibilidad:
Adultos de 18 a 70 años que tienen melanoma metastásico o cáncer epitelial metastásico
Diseño:
La primera parte de este estudio se realizó bajo el protocolo 03-C-0277. En ese estudio, se tomaron glóbulos blancos y partes de los tumores de los participantes para hacer una vacuna.
En este estudio, los participantes recibirán una vacuna cada 2 semanas durante 8 semanas. Se administrará tanto en una vena como debajo de la piel. En cada visita, a los participantes se les realizará un examen físico y se les extraerá sangre. Hablarán sobre cualquier efecto secundario que tengan.
Después de que termine el tratamiento, los participantes tendrán muchas visitas de seguimiento durante el primer año y luego una vez al año. Las visitas durarán hasta 2 días cada una. Incluirán pruebas de laboratorio, estudios de imágenes y un examen físico. Se tomará sangre en cada visita. En la primera visita de seguimiento, los participantes pueden tener leucaféresis, que también tenían como parte del protocolo 03-C-0277. Es posible que los participantes no tengan que regresar al Centro Clínico para estas visitas.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
- La vacunación terapéutica contra el cáncer ha demostrado ser un gran desafío con poco beneficio clínico.
- Las vacunas contra tumores no virales se han dirigido principalmente a antígenos de diferenciación, antígenos de cáncer de testículo y antígenos sobreexpresados. Sin embargo, la selección negativa en el timo frente a estos antígenos normales no mutados limita gravemente la capacidad de generar células T anticancerígenas de gran avidez. Tal agotamiento puede afectar su actividad antitumoral y limitar la eliminación del tumor.
- La Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI SB) ha desarrollado una tubería para la identificación de epítopos de células T inmunogénicas derivadas de neoantígenos.
- En estudios recientes, identificamos los neoantígenos reconocidos por los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) que mediaron la regresión en pacientes con cáncer metastásico. Usando la secuenciación del exoma completo de un nódulo metastásico resecado seguido de un examen inmunológico de alto rendimiento, pudimos demostrar que las regresiones tumorales se asociaron con el reconocimiento por parte del TIL administrado de mutaciones somáticas únicas que ocurrieron en el cáncer.
- Por lo tanto, nuestro objetivo es utilizar esta tubería para identificar neoantígenos inmunogénicos de pacientes con cáncer epitelial y utilizar estos epítopos definidos para una vacuna terapéutica personalizada de células dendríticas (DC).
Objetivos:
-Objetivos principales:
--Para determinar la tasa de respuesta clínica en pacientes con melanoma metastásico o cáncer epitelial que reciben esta vacuna DC
Elegibilidad:
- Edad mayor o igual a 18 y menor o igual a 70 años
- Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 - 2
- Melanoma metastásico evaluable o cáncer epitelial refractario al tratamiento estándar
- Melanoma metastásico o lesiones de cáncer epitelial que son resecables para TIL o, en casos seleccionados, células mononucleares de sangre periférica disponibles (PBMC).
Diseño:
- Los pacientes con melanoma metastásico o cáncer epitelial se someterán a una resección quirúrgica del tumor seguida de una secuenciación del exoma y del ácido ribonucleico (ARN) para identificar las mutaciones expresadas (REALIZADO BAJO EL PROTOCOLO COMPLEMENTARIO 03-c-0277 de la Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI SB).
- Los pacientes se someterán a aféresis y las DC se crioconservarán para la preparación de vacunas.
- Los neoantígenos inmunogénicos se identificarán a partir de TIL y PBMC mediante un cribado inmunológico de alto rendimiento utilizando péptidos largos y minigenes en tándem que cubren todos los epítopos mutados.
- El paciente será vacunado con células dendríticas maduras autólogas cargadas con péptidos largos y epítopos mínimos de neoantígenos definidos o mutaciones altamente expresadas en genes supresores o conductores de tumores.
- DC se administrará por vía intravenosa y subcutánea durante cuatro ciclos a intervalos quincenales.
- Se tomarán muestras de sangre cada dos semanas y se controlará a los pacientes para determinar la cantidad y la calidad de las células T específicas de neoantígeno circulantes.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
1
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Melanoma metastásico o cáncer epitelial con al menos una lesión resecable o, en casos seleccionados, células mononucleares de sangre periférica (PBMC) disponibles
- Enfermedad metastásica medible y evaluable según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
- Confirmación del diagnóstico de cáncer metastásico por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
- Todos los pacientes deben ser refractarios a la terapia sistémica estándar aprobada.
- Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales de menos de 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante un mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles.
- Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años.
- Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1, 2
- Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción en este estudio y hasta cuatro meses después del tratamiento.
Serología:
- Seronegativo para anticuerpos contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responden menos al tratamiento experimental y son más susceptibles a sus toxicidades).
- Seronegativo para antígeno de hepatitis B y seronegativo para anticuerpo de hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y ser negativo para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC).
Hematología
- Recuento absoluto de neutrófilos superior a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
- Glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3000/mm^3
- Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm^3
- Hemoglobina > 8,0 g/dl. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este punto de corte.
- Grupo de diferenciación 4 (CD4) cuenta > 200/uL
Química:
- Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) inferior a 5,0 x LSN
- Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl
- Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total menor o igual a 3,0 mg/dl.
- Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente recibe la vacuna, y las toxicidades de los pacientes deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto toxicidades como alopecia o vitíligo).
Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores en las últimas 3 semanas, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a grado 1 o menos.
- Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
- Los sujetos deben estar co-inscritos en el protocolo 03-C-0277.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
- Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
- Infecciones oportunistas concurrentes (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
- Infecciones sistémicas activas (que requieren tratamiento antiinfeccioso), trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa o no compensada.
- Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vacuna de células dendríticas cargadas de péptidos
Vacuna de células dendríticas cargada con péptidos los días 0, 14, 28 y 42
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Los días 0, 14 (+/- 5 días), 28 (+/- 5 días) y 42 (+/- 5 días).
La vacuna se administrará como infusión intravenosa (IV) y como inyección subcutánea (SQ).
La dosis total se dividirá en partes iguales entre intravenosa (IV) y SQ que contenga de 1,0E7 a 8,0E7 células por ciclo, según el rendimiento de fabricación.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de pacientes que tuvieron una respuesta clínica (respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP)) al tratamiento
Periodo de tiempo: hasta 6 meses
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La respuesta fue evaluada por RECIST v1.1.
La respuesta completa es la desaparición de todas las lesiones diana.
Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.
La Respuesta Parcial es una disminución de al menos un 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia.
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hasta 6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con un aumento de 2 a 3 veces desde el inicio en la reactividad de las células T específicas de antígeno circulantes al péptido mutado en comparación con el péptido no mutado
Periodo de tiempo: Día 0, Día 14 (± 5 días), Día 28 (± 5 días) y Día 42 (± 5 días)
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El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y los ensayos de manchas inmunoabsorbentes ligadas a enzimas (ELISpot) evaluaron la reactividad al péptido mutado en comparación con el péptido no mutado.
Las diferencias de 2-3 veces en estos ensayos con respecto a la medición inicial son indicativas de verdaderas diferencias biológicas.
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Día 0, Día 14 (± 5 días), Día 28 (± 5 días) y Día 42 (± 5 días)
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Número de participantes con eventos adversos graves y no graves
Periodo de tiempo: Fecha de consentimiento del tratamiento firmado hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 6 meses y 11 días
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Aquí está el recuento de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v5.0).
Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso.
Un evento adverso grave es un evento adverso o una sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con el medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para realizar las funciones normales de la vida, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente. o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados mencionados anteriormente.
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Fecha de consentimiento del tratamiento firmado hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 6 meses y 11 días
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G, Kyewski B. Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction. Nat Rev Immunol. 2009 Dec;9(12):833-44. doi: 10.1038/nri2669.
- Bos R, Marquardt KL, Cheung J, Sherman LA. Functional differences between low- and high-affinity CD8(+) T cells in the tumor environment. Oncoimmunology. 2012 Nov 1;1(8):1239-1247. doi: 10.4161/onci.21285.
- Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D. Aire's partners in the molecular control of immunological tolerance. Cell. 2010 Jan 8;140(1):123-35. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.030.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
11 de abril de 2018
Finalización primaria (Actual)
9 de julio de 2019
Finalización del estudio (Actual)
16 de septiembre de 2019
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
3 de octubre de 2017
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
3 de octubre de 2017
Publicado por primera vez (Actual)
4 de octubre de 2017
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
13 de diciembre de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
19 de noviembre de 2019
Última verificación
1 de noviembre de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias Gastrointestinales
- Melanoma
Otros números de identificación del estudio
- 170177
- 17-C-0177
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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