KCNJ5 - 変異アルドステロン産生腺腫 (MAPA) に対するマクロライド (MAPA)
KCNJ5 に対するマクロライド - 変異アルドステロン産生腺腫 (MAPA): 治療への影響を伴う原発性アルドステロン症の個別診断に関する研究
この調査では、次のことを評価します。
１）ロキシスロマイシンに応答した血漿アルドステロン濃度および血圧変化は、ＫＣＮＪ５変異ＡＰＡを保有するＰＡ患者のスクリーニングに有用であり得る； 2) 変異 KCNJ5 チャネルに応答した PAC の変化は、KCNJ5 変異 APA で実際に発生しています。
調査の概要
詳細な説明
アルドステロン産生腺腫 (APA) 原因原発性アルドステロン症 (PA) は、内分泌性高血圧症の主な治癒可能な原因であり、副腎静脈サンプリング (AVS) で調査された全症例の最大 66% に見られます。 KCNJ5 カリウム チャネルの変異は、最大 70% の APA に関与し、最も華やかな PA 表現型を引き起こします。 マクロライド系抗生物質が変異した KCNJ5 チャネルの機能の変化を in vitro で特異的に阻害するという最近の発見は、変異した APA を抱える PA 患者の同定と標的治療を可能にするという点で、KCNJ5 変異を伴う APA の診断と治療に新たな地平を切り開いた。 したがって、本研究の目的は、in vitroで変異したKir3.4チャネル機能を強力に鈍らせる2つのマクロライドであるクラリスロマイシンとロキシスロマイシンが、それぞれPA患者のAVS中の副腎静脈血および末梢血中の血漿アルドステロン濃度に影響を与えるかどうかを調査することでした。突然変異したAPAで。
研究者は、2 つの概念実証研究を設計しました。 研究Aでは、PAの明確な生化学的証拠を持つ連続した患者は、AVS中に250 mgのクラリスロマイシンの単回投与にさらされ、腺からの副腎静脈血中の相対アルドステロン分泌指数（RASI）に対する影響を評価します。 APA。 研究 B: 高血圧症のワークアップに提出された連続した高血圧患者は、150 mg ロキシスロマイシンの単回経口投与を受けます。 実験的エンドポイントは、血漿アルドステロン濃度（PAC）および他のステロイド、直接活性レニン濃度（DRC）、血清K +、収縮期および拡張期血圧のロキシスロマイシンによって誘発される変化です。
i) クラリスロマイシンにより、副腎摘出術および腫瘍 DNA の配列決定の前に、変異した APA の同定が可能になる。 ii) ロキシスロマイシン投与後の末梢静脈血における PAC、DRC、および血圧の急激な変化は、体細胞変異を伴う APA の存在の代理となる可能性があります。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Padova、イタリア
- Department of Medicine - DIMED, University of Padova, Italy
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 署名と日付が記入されたインフォームド コンセント フォーム
- 次のいずれかとして定義される高血圧の診断：
降圧薬の使用 動脈性高血圧症：未治療の患者では、これは日中の外来血圧モニタリング（ABPM）または家庭血圧モニタリングによって確認されなければならず、血圧は収縮期血圧で135 mmHg以上および/またはそれ以上または拡張期血圧の 85 mmHg に等しい。
ECG QT 間隔の正常な観察。
除外基準:
- マクロライドに対するアレルギー/不耐性の病歴;
- 動的検査を受ける患者の拒否;
- 腹腔鏡下副腎摘出術に必要な全身麻酔の AVS および/または禁忌を受ける患者の拒否 (目的 2);
- コルチゾール-アルドステロン共分泌腺腫の疑い
- 妊娠
- 突然死の家族歴
- 失神の家族歴
- QT延長症候群またはトルサード・ド・ポイントの家族歴
- 先天性または薬剤性QT延長症候群
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：診断
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：クラリスロマイシン
250 ml の生理食塩水で希釈した 250 mg のクラリスロマイシンを、AVS 中に末梢静脈にゆっくりと注入 (45 分) して投与します。
クラリスロマイシンのこの用量は、2.78 mcg/mL (平均)13 のピーク血漿濃度をもたらすはずであり、これは in vitro で測定された IC50 (0.53-1.29 mcg/mL) よりも高くなっています。
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高血圧患者は、150 mg のロキシスロマイシンの単回経口投与にさらされます。
ロキシスロマイシン 150 mg の経口投与では、5 ～ 12 mcg/mL14 のピーク血漿濃度が得られ、これは in vitro で測定された IC50 (0.18 ～ 0.53 mcg/mL) よりも高くなります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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研究 1: 相対アルドステロン分泌指数 (RASI) の変化。
時間枠：ベースラインおよび45分のクラリスロマイシン注入後。
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APAの有無にかかわらず、腺から排出される副腎静脈血のRASIのベースラインからの患者内変化。
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ベースラインおよび45分のクラリスロマイシン注入後。
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研究 2: 血漿アルドステロン濃度 (PAC) の変化。
時間枠：ロキシトロマイシン投与のベースラインおよび 60 分後と 120 分後
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PAのスクリーニングを受けている患者の末梢静脈血におけるPACのベースラインからの患者内変化。
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ロキシトロマイシン投与のベースラインおよび 60 分後と 120 分後
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Gian Paolo Rossi, MD、University of Padova
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mallamaci F, Mannelli M, Montemurro D, Palumbo G, Rizzoni D, Rossi E, Semplicini A, Agabiti-Rosei E, Pessina AC, Mantero F; PAPY Study Investigators. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens. 2007 Jul;25(7):1433-42. doi: 10.1097/HJH.0b013e328126856e.
- Choi M, Scholl UI, Yue P, Bjorklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, Ji W, Cho Y, Patel A, Men CJ, Lolis E, Wisgerhof MV, Geller DS, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Wang W, Carling T, Lifton RP. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science. 2011 Feb 11;331(6018):768-72. doi: 10.1126/science.1198785.
- Scholl UI, Abriola L, Zhang C, Reimer EN, Plummer M, Kazmierczak BI, Zhang J, Hoyer D, Merkel JS, Wang W, Lifton RP. Macrolides selectively inhibit mutant KCNJ5 potassium channels that cause aldosterone-producing adenoma. J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2739-2750. doi: 10.1172/JCI91733. Epub 2017 Jun 12.
- Caroccia B, Prisco S, Seccia TM, Piazza M, Maiolino G, Rossi GP. Macrolides Blunt Aldosterone Biosynthesis: A Proof-of-Concept Study in KCNJ5 Mutated Adenoma Cells Ex Vivo. Hypertension. 2017 Dec;70(6):1238-1242. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10226. Epub 2017 Oct 9.
- Rossitto G, Battistel M, Barbiero G, Bisogni V, Maiolino G, Diego M, Seccia TM, Rossi GP. The subtyping of primary aldosteronism by adrenal vein sampling: sequential blood sampling causes factitious lateralization. J Hypertens. 2018 Feb;36(2):335-343. doi: 10.1097/HJH.0000000000001564.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 4283/AO/17
個々の参加者データ (IPD) の計画
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IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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クラリスロマイシンの臨床試験
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Asian Institute of Gastroenterology, India募集