Macrolídeos para KCNJ5 - Adenoma Produtor de Aldosterona Mutante (MAPA) (MAPA)
Macrolídeos para KCNJ5 - Adenoma produtor de aldosterona mutante (MAPA): um estudo do diagnóstico personalizado de aldosteronismo primário com implicações para o tratamento
Este estudo avalia se:
1) a concentração plasmática de aldosterona e a alteração da pressão arterial em resposta à roxitromicina podem ser úteis para a triagem de pacientes com PA portadores de APA com mutação no KCNJ5; 2) a mudança de PAC em resposta ao canal KCNJ5 mutado está realmente ocorrendo em APA mutado em KCNJ5.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Adenoma produtor de aldosterona (APA) causa aldosteronismo primário (PA), a principal causa curável de hipertensão endócrina, está em até 66% de todos os casos investigados com amostragem de veia adrenal (AVS). As mutações no canal de potássio KCNJ5 envolvem até 70% do APA e causam os fenótipos PA mais floridos. A descoberta recente de que os antibióticos macrólidos inibem especificamente in vitro a função alterada dos canais KCNJ5 mutados abriu novos horizontes para o diagnóstico e tratamento de APA com mutações KCNJ5, pois pode permitir a identificação e o tratamento alvo de pacientes com PA que abrigam um APA mutado. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar se a claritromicina e a roxitromicina, dois macrolídeos que potentemente atenuam a função do canal Kir3.4 mutado in vitro, afetam a concentração plasmática de aldosterona no sangue da veia adrenal durante a EVA e no sangue periférico, respectivamente, em pacientes com PA com um APA mutante.
Os investigadores projetaram dois estudos de prova de conceito. No estudo A: pacientes consecutivos com evidência bioquímica inequívoca de PA serão expostos a uma dose única de 250 mg de claritromicina durante a EVA, para avaliar seu efeito no índice relativo de secreção de aldosterona (RASI) no sangue da veia adrenal da glândula com e sem APA. No estudo B: hipertensos consecutivos submetidos à investigação para hipertensão receberão dose única oral de 150 mg de roxitromicina. Os endpoints experimentais serão a alteração induzida pela roxitromicina da concentração plasmática de aldosterona (PAC) e outros esteróides, concentração de renina ativa direta (DRC), K+ sérico, pressão arterial sistólica e diastólica.
Os investigadores esperam provar que: i) a claritromicina permite a identificação de APA mutado antes da adrenalectomia e sequenciação do ADN do tumor; ii) as alterações agudas de PAC, DRC e pressão arterial no sangue venoso periférico após roxitromicina podem ser um substituto para a presença de um APA com mutações somáticas.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Padova, Itália
- Department of Medicine - DIMED, University of Padova, Italy
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Um formulário de consentimento informado assinado e datado
- Um diagnóstico de hipertensão definido como:
Uso de medicamento(s) anti-hipertensivo(s) Hipertensão arterial: em pacientes não tratados deve ser confirmada pela monitorização ambulatorial diurna da pressão arterial (MAPA), ou monitorização domiciliar da pressão arterial, com pressão arterial maior ou igual a 135 mmHg para pressão arterial sistólica e/ou superior ou igual a 85 mmHg para pressão arterial diastólica.
Observação normal do intervalo QT do ECG.
Critério de exclusão:
- História de alergia/intolerância a qualquer macrólido;
- Recusa do paciente em se submeter ao teste dinâmico;
- Recusa do paciente à realização da EVA e/ou contraindicação à anestesia geral necessária para a adrenalectomia laparoscópica (objetivo 2);
- Suspeita de adenoma cosecretor de cortisol-aldosterona
- Gravidez
- História familiar de morte súbita
- História familiar de síncope
- História familiar de síndrome do QT longo e ou torsade de point
- Síndrome do QT longo congênita ou induzida por drogas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Claritromicina
250 mg de claritromicina diluída em 250 ml de solução salina serão administrados em infusão lenta (45 min) em veia periférica durante a EVA.
Esta dose de claritromicina deve produzir concentrações plasmáticas máximas de 2,78 mcg/mL (em média)13, que são superiores ao IC50 medido in vitro (0,53-1,29 mcg/mL).
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Pacientes hipertensos serão expostos a uma dose oral única de 150 mg de roxitromicina.
Uma dose oral de 150 mg de roxitromicina deve produzir concentrações plasmáticas máximas de 5-12 mcg/mL14, que são superiores ao IC50 medido in vitro (0,18-0,53 mcg/mL).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Estudo 1: Mudança no Índice Relativo de Secreção de Aldosterona (RASI).
Prazo: Linha de base e após 45min de infusão de claritromicina.
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Mudança dentro do paciente desde a linha de base do RASI no sangue da veia adrenal drenando a glândula com e sem o APA.
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Linha de base e após 45min de infusão de claritromicina.
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Estudo 2: Alteração na concentração plasmática de aldosterona (PAC).
Prazo: Linha de base e após 60 e 120 minutos de administração de roxitromicina
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Mudança dentro do paciente desde a linha de base de PAC em sangue venoso periférico em pacientes submetidos a triagem para PA.
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Linha de base e após 60 e 120 minutos de administração de roxitromicina
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gian Paolo Rossi, MD, University of Padova
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mallamaci F, Mannelli M, Montemurro D, Palumbo G, Rizzoni D, Rossi E, Semplicini A, Agabiti-Rosei E, Pessina AC, Mantero F; PAPY Study Investigators. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens. 2007 Jul;25(7):1433-42. doi: 10.1097/HJH.0b013e328126856e.
- Choi M, Scholl UI, Yue P, Bjorklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, Ji W, Cho Y, Patel A, Men CJ, Lolis E, Wisgerhof MV, Geller DS, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Wang W, Carling T, Lifton RP. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science. 2011 Feb 11;331(6018):768-72. doi: 10.1126/science.1198785.
- Scholl UI, Abriola L, Zhang C, Reimer EN, Plummer M, Kazmierczak BI, Zhang J, Hoyer D, Merkel JS, Wang W, Lifton RP. Macrolides selectively inhibit mutant KCNJ5 potassium channels that cause aldosterone-producing adenoma. J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2739-2750. doi: 10.1172/JCI91733. Epub 2017 Jun 12.
- Caroccia B, Prisco S, Seccia TM, Piazza M, Maiolino G, Rossi GP. Macrolides Blunt Aldosterone Biosynthesis: A Proof-of-Concept Study in KCNJ5 Mutated Adenoma Cells Ex Vivo. Hypertension. 2017 Dec;70(6):1238-1242. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10226. Epub 2017 Oct 9.
- Rossitto G, Battistel M, Barbiero G, Bisogni V, Maiolino G, Diego M, Seccia TM, Rossi GP. The subtyping of primary aldosteronism by adrenal vein sampling: sequential blood sampling causes factitious lateralization. J Hypertens. 2018 Feb;36(2):335-343. doi: 10.1097/HJH.0000000000001564.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Doenças do Sistema Endócrino
- Hiperfunção Adrenocortical
- Doenças da Glândula Adrenal
- Adenoma
- Hiperaldosteronismo
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes antibacterianos
- Inibidores do citocromo P-450 CYP3A
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Inibidores da Síntese de Proteínas
- Claritromicina
- Roxitromicina
Outros números de identificação do estudo
- 4283/AO/17
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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