Macrólidos para KCNJ5 - Adenoma productor de aldosterona mutado (MAPA) (MAPA)
Macrólidos para KCNJ5 - Adenoma productor de aldosterona mutado (MAPA): un estudio de diagnóstico personalizado de aldosteronismo primario con implicaciones para el tratamiento
Este estudio evalúa si:
1) la concentración de aldosterona en plasma y el cambio de la presión arterial en respuesta a la roxitromicina podrían ser útiles para la detección de pacientes con PA que tienen un APA mutado en KCNJ5; 2) el cambio de PAC en respuesta al canal KCNJ5 mutado está ocurriendo realmente en APA mutado en KCNJ5.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
El adenoma productor de aldosterona (APA) causa aldosteronismo primario (AP), la principal causa curable de hipertensión endocrina, se encuentra en hasta el 66% de todos los casos investigados con muestreo de vena suprarrenal (AVS). Las mutaciones en el canal de potasio KCNJ5 involucran hasta el 70% de APA y causan los fenotipos de PA más floridos. El hallazgo reciente de que los antibióticos macrólidos inhiben específicamente in vitro la función alterada de los canales KCNJ5 mutados ha abierto nuevos horizontes para el diagnóstico y tratamiento de APA con mutaciones KCNJ5, ya que puede permitir la identificación y el tratamiento dirigido de pacientes con PA que albergan un APA mutado. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue investigar si la claritromicina y la roxitromicina, dos macrólidos que inhiben de forma potente la función del canal Kir3.4 mutado in vitro, afectan la concentración plasmática de aldosterona en la sangre de la vena suprarrenal durante la AVS y en la sangre periférica, respectivamente, en pacientes con AP. con un APA mutado.
Los investigadores diseñaron dos estudios de prueba de concepto. En el estudio A: los pacientes consecutivos con una evidencia bioquímica inequívoca de PA serán expuestos a una dosis única de 250 mg de claritromicina durante AVS, para evaluar su efecto sobre el índice relativo de secreción de aldosterona (RASI) en la sangre de la vena suprarrenal de la glándula con y sin APA. En el estudio B: los pacientes hipertensos consecutivos sometidos al estudio de hipertensión arterial recibirán una dosis oral única de 150 mg de roxitromicina. Los criterios de valoración experimentales serán el cambio inducido por la roxitromicina de la concentración de aldosterona en plasma (PAC) y otros esteroides, la concentración de renina activa directa (DRC), el K+ sérico, la presión arterial sistólica y diastólica.
Los investigadores esperan demostrar que: i) la claritromicina permite la identificación de APA mutado antes de la suprarrenalectomía y la secuenciación del ADN tumoral; ii) los cambios agudos de PAC, DRC y presión arterial en sangre venosa periférica después de la roxitromicina pueden ser un indicador de la presencia de un APA con mutaciones somáticas.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Padova, Italia
- Department of Medicine - DIMED, University of Padova, Italy
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Un formulario de consentimiento informado firmado y fechado
- Un diagnóstico de hipertensión definido como:
Uso de fármaco(s) antihipertensivo(s) Hipertensión arterial: en pacientes no tratados debe confirmarse mediante monitorización diurna ambulatoria de la presión arterial (MAPA), o monitorización domiciliaria de la presión arterial, con presión arterial superior o igual a 135 mmHg para presión arterial sistólica y/o superior o igual a 85 mmHg para la presión arterial diastólica.
Observación normal del intervalo QT del ECG.
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de alergia/intolerancia a cualquier macrólido;
- Negativa del paciente a someterse a pruebas dinámicas;
- Negativa del paciente a someterse a SVA y/o contraindicaciones a la anestesia general que se requiere para la suprarrenalectomía laparoscópica (para el objetivo 2);
- Sospecha de adenoma cosecretor de cortisol-aldosterona
- El embarazo
- Antecedentes familiares de muerte súbita.
- Antecedentes familiares de síncope
- Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o torsade de point
- Síndrome de QT largo congénito o inducido por fármacos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Claritromicina
Se administrarán 250 mg de claritromicina diluidos en 250 ml de solución salina en infusión lenta (45 min) en una vena periférica durante el AVS.
Esta dosis de claritromicina debe producir concentraciones plasmáticas máximas de 2,78 mcg/mL (en promedio)13, que son más altas que la IC50 medida in vitro (0,53-1,29 mcg/mL).
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Los pacientes hipertensos estarán expuestos a una dosis oral única de 150 mg de roxitromicina.
Una dosis oral de 150 mg de roxitromicina debe producir concentraciones plasmáticas máximas de 5 a 12 mcg/mL14, que son más altas que la IC50 medida in vitro (0,18 a 0,53 mcg/mL).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Estudio 1: Cambio en el Índice Relativo de Secreción de Aldosterona (RASI).
Periodo de tiempo: Al inicio y después de una infusión de claritromicina de 45 minutos.
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Cambio dentro del paciente desde el inicio del RASI en la sangre de la vena suprarrenal que drena la glándula con y sin el APA.
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Al inicio y después de una infusión de claritromicina de 45 minutos.
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Estudio 2: Cambio en la concentración de aldosterona en plasma (PAC).
Periodo de tiempo: Inicial y tras 60 y 120 minutos de administración de roxitromicina
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Cambio intrapaciente desde el inicio de PAC en sangre venosa periférica en pacientes sometidos a detección de PA.
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Inicial y tras 60 y 120 minutos de administración de roxitromicina
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gian Paolo Rossi, MD, University of Padova
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mallamaci F, Mannelli M, Montemurro D, Palumbo G, Rizzoni D, Rossi E, Semplicini A, Agabiti-Rosei E, Pessina AC, Mantero F; PAPY Study Investigators. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens. 2007 Jul;25(7):1433-42. doi: 10.1097/HJH.0b013e328126856e.
- Choi M, Scholl UI, Yue P, Bjorklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, Ji W, Cho Y, Patel A, Men CJ, Lolis E, Wisgerhof MV, Geller DS, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Wang W, Carling T, Lifton RP. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science. 2011 Feb 11;331(6018):768-72. doi: 10.1126/science.1198785.
- Scholl UI, Abriola L, Zhang C, Reimer EN, Plummer M, Kazmierczak BI, Zhang J, Hoyer D, Merkel JS, Wang W, Lifton RP. Macrolides selectively inhibit mutant KCNJ5 potassium channels that cause aldosterone-producing adenoma. J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2739-2750. doi: 10.1172/JCI91733. Epub 2017 Jun 12.
- Caroccia B, Prisco S, Seccia TM, Piazza M, Maiolino G, Rossi GP. Macrolides Blunt Aldosterone Biosynthesis: A Proof-of-Concept Study in KCNJ5 Mutated Adenoma Cells Ex Vivo. Hypertension. 2017 Dec;70(6):1238-1242. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10226. Epub 2017 Oct 9.
- Rossitto G, Battistel M, Barbiero G, Bisogni V, Maiolino G, Diego M, Seccia TM, Rossi GP. The subtyping of primary aldosteronism by adrenal vein sampling: sequential blood sampling causes factitious lateralization. J Hypertens. 2018 Feb;36(2):335-343. doi: 10.1097/HJH.0000000000001564.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Enfermedades del sistema endocrino
- Hiperfunción adrenocortical
- Enfermedades de las glándulas suprarrenales
- Adenoma
- Hiperaldosteronismo
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antibacterianos
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP3A
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Inhibidores de la síntesis de proteínas
- Claritromicina
- Roxitromicina
Otros números de identificación del estudio
- 4283/AO/17
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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