用于 KCNJ5 的大环内酯类药物 - 突变的醛固酮分泌腺瘤 (MAPA) (MAPA)
大环内酯类药物治疗 KCNJ5 - 突变的醛固酮分泌腺瘤 (MAPA)：原发性醛固酮增多症个性化诊断及其治疗意义的研究
本研究评估是否：
1) 响应于罗红霉素的血浆醛固酮浓度和血压变化可用于筛查携带 KCNJ5 突变的 APA 的 PA 患者； 2) PAC 响应突变的 KCNJ5 通道的变化真实发生在 KCNJ5 突变的 APA 中。
研究概览
详细说明
产生醛固酮的腺瘤 (APA) 引起原发性醛固酮增多症 (PA)，这是内分泌性高血压的主要可治愈原因，在接受肾上腺静脉取样 (AVS) 调查的所有病例中高达 66%。 KCNJ5 钾通道中的突变涉及高达 70% 的 APA，并导致最丰富的 PA 表型。 最近发现大环内酯类抗生素在体外特异性抑制突变 KCNJ5 通道的功能改变，为诊断和治疗具有 KCNJ5 突变的 APA 开辟了新视野，因为它可以识别和靶向治疗携带突变 APA 的 PA 患者。 因此，本研究的目的是研究克拉霉素和罗红霉素这两种在体外有效钝化突变 Kir3.4 通道功能的大环内酯类药物是否分别影响 PA 患者 AVS 期间肾上腺静脉血和外周血中的血浆醛固酮浓度带有突变的 APA。
研究人员设计了两项概念验证研究。 在研究 A 中：具有明确的 PA 生化证据的连续患者将在 AVS 期间暴露于单剂量 250 mg 克拉霉素，以评估其对来自腺体的肾上腺静脉血液中相对醛固酮分泌指数 (RASI) 的影响亚太经合组织。 在研究 B 中：接受高血压检查的连续高血压患者将接受单次口服剂量的 150 mg 罗红霉素。 实验终点将是罗红霉素引起的血浆醛固酮浓度 (PAC) 和其他类固醇、直接活性肾素浓度 (DRC)、血清 K+、收缩压和舒张压的变化。
研究人员希望证明：i) 克拉霉素允许在肾上腺切除术和肿瘤 DNA 测序之前识别突变的 APA； ii) 罗红霉素后外周静脉血中 PAC、DRC 和血压的急剧变化可以代表存在具有体细胞突变的 APA。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Padova、意大利
- Department of Medicine - DIMED, University of Padova, Italy
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 签署并注明日期的知情同意书
- 高血压的诊断定义为：
使用抗高血压药物 动脉高血压：对于未经治疗的患者，必须通过日间动态血压监测 (ABPM) 或家庭血压监测来确认，收缩压血压高于或等于 135 mmHg 和/或更高或等于 85 mmHg 的舒张压。
正常观察心电图QT间期。
排除标准：
- 对任何大环内酯类药物过敏/不耐受的历史；
- 患者拒绝接受动态检测；
- 患者拒绝接受 AVS 和/或对腹腔镜肾上腺切除术所需的全身麻醉有禁忌症（针对目标 2）；
- 怀疑皮质醇-醛固酮共分泌腺瘤
- 怀孕
- 猝死家族史
- 晕厥家族史
- 长 QT 综合征和/或尖端扭转型室性心动过速家族史
- 先天性或药物诱发的长 QT 综合征
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：克拉霉素
在 AVS 期间，将在 250 毫升盐水中稀释的 250 毫克克拉霉素作为外周静脉缓慢输注（45 分钟）给药。
该剂量的克拉霉素应产生 2.78 mcg/mL（平均）13 的峰值血浆浓度，高于体外测量的 IC50（0.53-1.29 mcg/mL）。
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高血压患者将暴露于单次口服剂量为 150 毫克的罗红霉素。
150 毫克口服剂量的罗红霉素应产生 5-12 微克/毫升 14 的血浆峰值浓度，高于体外测量的 IC50 (0.18-0.53 微克/毫升)。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究 1：相对醛固酮分泌指数 (RASI) 的变化。
大体时间：基线和克拉霉素输注 45 分钟后。
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在使用和不使用 APA 的情况下，肾上腺静脉血液从 RASI 基线的患者内部变化。
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基线和克拉霉素输注 45 分钟后。
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研究 2：血浆醛固酮浓度 (PAC) 的变化。
大体时间：基线和 60 分钟和 120 分钟罗红霉素给药后
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接受 PA 筛查的患者外周静脉血中 PAC 基线的患者内部变化。
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基线和 60 分钟和 120 分钟罗红霉素给药后
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Gian Paolo Rossi, MD、University of Padova
出版物和有用的链接
一般刊物
- Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mallamaci F, Mannelli M, Montemurro D, Palumbo G, Rizzoni D, Rossi E, Semplicini A, Agabiti-Rosei E, Pessina AC, Mantero F; PAPY Study Investigators. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens. 2007 Jul;25(7):1433-42. doi: 10.1097/HJH.0b013e328126856e.
- Choi M, Scholl UI, Yue P, Bjorklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, Ji W, Cho Y, Patel A, Men CJ, Lolis E, Wisgerhof MV, Geller DS, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Wang W, Carling T, Lifton RP. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science. 2011 Feb 11;331(6018):768-72. doi: 10.1126/science.1198785.
- Scholl UI, Abriola L, Zhang C, Reimer EN, Plummer M, Kazmierczak BI, Zhang J, Hoyer D, Merkel JS, Wang W, Lifton RP. Macrolides selectively inhibit mutant KCNJ5 potassium channels that cause aldosterone-producing adenoma. J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2739-2750. doi: 10.1172/JCI91733. Epub 2017 Jun 12.
- Caroccia B, Prisco S, Seccia TM, Piazza M, Maiolino G, Rossi GP. Macrolides Blunt Aldosterone Biosynthesis: A Proof-of-Concept Study in KCNJ5 Mutated Adenoma Cells Ex Vivo. Hypertension. 2017 Dec;70(6):1238-1242. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10226. Epub 2017 Oct 9.
- Rossitto G, Battistel M, Barbiero G, Bisogni V, Maiolino G, Diego M, Seccia TM, Rossi GP. The subtyping of primary aldosteronism by adrenal vein sampling: sequential blood sampling causes factitious lateralization. J Hypertens. 2018 Feb;36(2):335-343. doi: 10.1097/HJH.0000000000001564.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 4283/AO/17
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IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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