Makrolidy pro KCNJ5 – mutovaný adenom produkující aldosteron (MAPA) (MAPA)
Makrolidy pro KCNJ5 - Adenom produkující mutovaný aldosteron (MAPA): Studie personalizované diagnostiky primárního aldosteronismu s důsledky pro léčbu
Tato studie hodnotí, zda:
1) plazmatická koncentrace aldosteronu a změna krevního tlaku v reakci na roxithromycin by mohly být užitečné pro screening pacientů s PA nesoucích KCNJ5-mutovanou APA; 2) změna PAC v reakci na mutovaný kanál KCNJ5 se skutečně vyskytuje u APA s mutací KCNJ5.
Přehled studie
Detailní popis
Adenom produkující aldosteron (APA) způsobující primární aldosteronismus (PA), hlavní léčitelná příčina endokrinní hypertenze, je až v 66 % všech případů vyšetřených odběrem vzorků z nadledvinek (AVS). Mutace v draslíkovém kanálu KCNJ5 zahrnují až 70 % APA a způsobují nejfloridnější PA fenotypy. Nedávné zjištění, že makrolidová antibiotika specificky inhibují in vitro změněnou funkci mutovaných kanálů KCNJ5, otevřelo nové obzory pro diagnostiku a léčbu APA s mutacemi KCNJ5 v tom, že může umožnit identifikaci a cílenou léčbu pacientů s PA s mutovaným APA. Cílem této studie tedy bylo zjistit, zda clarithromycin a roxithromycin, dva makrolidy, které silně otupují mutovanou funkci Kir3.4 kanálu in vitro, ovlivňují plazmatickou koncentraci aldosteronu v krvi nadledvinek během AVS a v periferní krvi u pacientů s PA. s mutovanou APA.
Vyšetřovatelé navrhli dva důkazy koncepčních studií. Ve studii A: po sobě jdoucí pacienti s jednoznačným biochemickým průkazem PA budou vystaveni jednorázové dávce 250 mg klarithromycinu během AVS, aby se posoudil její účinek na relativní index sekrece aldosteronu (RASI) v krvi z nadledvinové žíly s a bez APA. Ve studii B: po sobě jdoucí pacienti s hypertenzí podrobení vyšetření pro hypertenzi dostanou jednorázovou perorální dávku 150 mg roxithromycinu. Experimentálními cíli bude změna plazmatické koncentrace aldosteronu (PAC) a dalších steroidů vyvolaná roxithromycinem, přímá koncentrace aktivního reninu (DRC), sérový K+, systolický a diastolický krevní tlak.
Výzkumníci očekávají, že prokážou, že: i) klarithromycin umožňuje identifikaci mutované APA před adrenalektomií a sekvenováním nádorové DNA; ii) akutní změny PAC, DRC a krevního tlaku v periferní žilní krvi po roxithromycinu mohou být náhradou za přítomnost APA se somatickými mutacemi.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Padova, Itálie
- Department of Medicine - DIMED, University of Padova, Italy
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu
- Diagnóza hypertenze definovaná buď jako:
Použití antihypertenziv Arteriální hypertenze: u neléčených pacientů to musí být potvrzeno denním ambulantním monitorováním krevního tlaku (ABPM) nebo domácím monitorováním krevního tlaku, přičemž krevní tlak je vyšší nebo rovný 135 mmHg pro systolický krevní tlak a/nebo vyšší nebo rovnající se 85 mmHg pro diastolický krevní tlak.
Normální pozorování EKG QT intervalu.
Kritéria vyloučení:
- Alergie/nesnášenlivost na jakékoli makrolidy v anamnéze;
- Odmítnutí pacienta podstoupit dynamické testování;
- Odmítnutí pacienta podstoupit AVS a/nebo kontraindikace celkové anestezie, která je nutná pro laparoskopickou adrenalektomii (pro cíl 2);
- Podezření na kortizol-aldosteron spoluvylučující adenom
- Těhotenství
- Rodinná anamnéza náhlé smrti
- Rodinná anamnéza synkopy
- Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo torsade de point
- Vrozený nebo lékem vyvolaný syndrom dlouhého QT intervalu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Clarithromycin
250 mg klarithromycinu naředěného ve 250 ml fyziologického roztoku bude podáváno jako pomalá infuze (45 minut) do periferní žíly během AVS.
Tato dávka klarithromycinu by měla poskytnout maximální plazmatické koncentrace 2,78 mcg/ml (v průměru)13, které jsou vyšší než IC50 naměřené in vitro (0,53-1,29 mcg/ml).
|
Hypertenzní pacienti budou vystaveni jednorázové perorální dávce 150 mg roxithromycinu.
150mg perorální dávka roxithromycinu by měla poskytnout maximální plazmatické koncentrace 5-12 mcg/ml14, které jsou vyšší než IC50 naměřené in vitro (0,18-0,53 mcg/ml).
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Studie 1: Změna indexu relativní sekrece aldosteronu (RASI).
Časové okno: Výchozí stav a po 45 minutách infuze klarithromycinu.
|
Změna u pacienta od výchozí hodnoty RASI v krvi z nadledvinové žíly odvodňující žlázu s a bez APA.
|
Výchozí stav a po 45 minutách infuze klarithromycinu.
|
|
Studie 2: Změna plazmatické koncentrace aldosteronu (PAC).
Časové okno: Výchozí stav a po 60 a 120 minutách podání roxitromycinu
|
Změna PAC od výchozí hodnoty v periferní žilní krvi v rámci pacienta u pacientů podstupujících screening na PA.
|
Výchozí stav a po 60 a 120 minutách podání roxitromycinu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Gian Paolo Rossi, MD, University of Padova
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mallamaci F, Mannelli M, Montemurro D, Palumbo G, Rizzoni D, Rossi E, Semplicini A, Agabiti-Rosei E, Pessina AC, Mantero F; PAPY Study Investigators. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens. 2007 Jul;25(7):1433-42. doi: 10.1097/HJH.0b013e328126856e.
- Choi M, Scholl UI, Yue P, Bjorklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, Ji W, Cho Y, Patel A, Men CJ, Lolis E, Wisgerhof MV, Geller DS, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Wang W, Carling T, Lifton RP. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science. 2011 Feb 11;331(6018):768-72. doi: 10.1126/science.1198785.
- Scholl UI, Abriola L, Zhang C, Reimer EN, Plummer M, Kazmierczak BI, Zhang J, Hoyer D, Merkel JS, Wang W, Lifton RP. Macrolides selectively inhibit mutant KCNJ5 potassium channels that cause aldosterone-producing adenoma. J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2739-2750. doi: 10.1172/JCI91733. Epub 2017 Jun 12.
- Caroccia B, Prisco S, Seccia TM, Piazza M, Maiolino G, Rossi GP. Macrolides Blunt Aldosterone Biosynthesis: A Proof-of-Concept Study in KCNJ5 Mutated Adenoma Cells Ex Vivo. Hypertension. 2017 Dec;70(6):1238-1242. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10226. Epub 2017 Oct 9.
- Rossitto G, Battistel M, Barbiero G, Bisogni V, Maiolino G, Diego M, Seccia TM, Rossi GP. The subtyping of primary aldosteronism by adrenal vein sampling: sequential blood sampling causes factitious lateralization. J Hypertens. 2018 Feb;36(2):335-343. doi: 10.1097/HJH.0000000000001564.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Onemocnění endokrinního systému
- Adrenokortikální hyperfunkce
- Onemocnění nadledvinek
- Adenom
- Hyperaldosteronismus
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Antibakteriální látky
- Cytochrom P-450 Inhibitory CYP3A
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Inhibitory syntézy proteinů
- Clarithromycin
- Roxithromycin
Další identifikační čísla studie
- 4283/AO/17
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .