Makrolidit KCNJ5:lle – Mutoitunut aldosteronia tuottava adenooma (MAPA) (MAPA)
Makrolidit KCNJ5:lle – Mutoitunut aldosteronia tuottava adenooma (MAPA): Tutkimus primaarisen aldosteronismin yksilöllisestä diagnoosista, jolla on vaikutuksia hoitoon
Tässä tutkimuksessa arvioidaan, jos:
1) plasman aldosteronikonsentraatio ja verenpaineen muutos vasteena roksitromysiinille voivat olla hyödyllisiä PA-potilaiden seulonnassa, joilla on KCNJ5-mutatoitu APA; 2) PAC:n muutos vasteena mutatoituneelle KCNJ5-kanavalle tapahtuu todella KCNJ5-mutatoidussa APA:ssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Aldosteronia tuottava adenooma (APA) aiheuttaa primaarista aldosteronismia (PA), joka on endokriinisen verenpainetaudin pääasiallinen parannettavissa oleva syy, ja sitä esiintyy jopa 66 %:ssa kaikista lisämunuaislaskimonäytteen (AVS) tutkituista tapauksista. Mutaatiot KCNJ5-kaliumkanavassa sisältävät jopa 70 % APA:sta ja aiheuttavat kaikkein kirkkaimpia PA-fenotyyppejä. Äskettäinen havainto, että makrolidiantibiootit estävät spesifisesti in vitro mutatoituneiden KCNJ5-kanavien muuttunutta toimintaa, on avannut uusia näköaloja KCNJ5-mutaatioita sisältävän APA:n diagnoosille ja hoidolle, koska se voi mahdollistaa mutatoituneen APA:n sisältävien PA-potilaiden tunnistamisen ja kohdehoidon. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli siis tutkia, vaikuttavatko klaritromysiini ja roksitromysiini, kaksi makrolidia, jotka tehokkaasti tylstävät mutatoituneen Kir3.4-kanavan toimintaa in vitro, plasman aldosteronipitoisuutta lisämunuaislaskimon veressä AVS:n aikana ja vastaavasti perifeerisessä veressä PA-potilailla. mutatoituneen APA:n kanssa.
Tutkijat suunnittelivat kaksi konseptitodistustutkimusta. Tutkimuksessa A: peräkkäiset potilaat, joilla on yksiselitteisiä biokemiallisia todisteita PA:sta, altistetaan kerta-annokselle 250 mg klaritromysiiniä AVS:n aikana, jotta voidaan arvioida sen vaikutus suhteelliseen aldosteronin eritysindeksiin (RASI) lisämunuaislaskimoveressä rauhasesta ja ilman sitä. APA. Tutkimuksessa B: peräkkäiset hypertensiiviset potilaat, joille tehtiin verenpainetauti, saavat kerta-annoksen suun kautta 150 mg roksitromysiiniä. Kokeelliset päätepisteet ovat roksitromysiinin aiheuttama muutos plasman aldosteronipitoisuudessa (PAC) ja muissa steroideissa, suorassa aktiivisessa reniinipitoisuudessa (DRC), seerumin K+:ssa, systolisessa ja diastolisessa verenpaineessa.
Tutkijat odottavat osoittavansa, että: i) klaritromysiini mahdollistaa mutatoituneen APA:n tunnistamisen ennen lisämunuaisen poistoa ja kasvain-DNA:n sekvensointia; ii) PAC:n, DRC:n ja verenpaineen akuutit muutokset perifeerisessä laskimoveressä roksitromysiinin jälkeen voivat olla somaattisia mutaatioita sisältävän APA:n esiintymisen sijasta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Padova, Italia
- Department of Medicine - DIMED, University of Padova, Italy
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumuslomake
- Hypertension diagnoosi määritellään joko:
Verenpainelääkkeiden käyttö Valtimoverenpaine: hoitamattomilla potilailla tämä on vahvistettava päiväsaikaan ambulatorisella verenpainemittauksella (ABPM) tai kotiverenpainemittauksella, jolloin verenpaine on korkeampi tai yhtä suuri kuin 135 mmHg systolisella verenpaineella ja/tai korkeammalla. tai 85 mmHg diastoliselle verenpaineelle.
Normaali EKG:n QT-ajan tarkkailu.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi allergia/intoleranssi jollekin makrolidille;
- Potilaan kieltäytyminen dynaamisesta testauksesta;
- Potilaan kieltäytyminen AVS:stä ja/tai vasta-aiheet laparoskooppiseen lisämunuaisen poistoon vaadittavalle yleisanestesialle (tavoite 2);
- Epäillään kortisoli-aldosteronia yhteiserittävästä adenoomasta
- Raskaus
- Suvussa äkillinen kuolema
- Synkopen sukuhistoria
- Suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä ja/tai torsade de point
- Synnynnäinen tai lääkkeiden aiheuttama pitkän QT:n oireyhtymä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Klaritromysiini
250 mg klaritromysiiniä laimennettuna 250 ml:aan suolaliuosta annetaan hitaana infuusiona (45 min) perifeeriseen laskimoon AVS:n aikana.
Tämän klaritromysiiniannoksen pitäisi tuottaa huippupitoisuudet plasmassa 2,78 mcg/ml (keskimäärin)13, jotka ovat korkeammat kuin in vitro mitattu IC50 (0,53-1,29 mcg/ml).
|
Hypertensiiviset potilaat altistetaan kerta-annokselle suun kautta 150 mg roksitromysiiniä.
Roksitromysiinin 150 mg:n oraalisen annoksen pitäisi tuottaa huippupitoisuudet plasmassa 5-12 mcg/ml14, joka on korkeampi kuin in vitro mitattu IC50 (0,18-0,53 mcg/ml).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkimus 1: Muutos suhteellisessa aldosteronin eritysindeksissä (RASI).
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 45 minuutin klaritromysiini-infuusion jälkeen.
|
Potilaan sisäinen muutos RASI:n perustasosta lisämunuaisen laskimoveren määrässä, joka tyhjentää rauhasen APA:n kanssa ja ilman.
|
Lähtötilanne ja 45 minuutin klaritromysiini-infuusion jälkeen.
|
|
Tutkimus 2: Muutos plasman aldosteronipitoisuudessa (PAC).
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja roksitromysiinin antamisen jälkeen 60 ja 120 minuuttia
|
Potilaan sisäinen muutos PAC:n lähtötasosta perifeerisessä laskimoveressä potilailla, joille tehdään PA-seulonta.
|
Lähtötilanne ja roksitromysiinin antamisen jälkeen 60 ja 120 minuuttia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Gian Paolo Rossi, MD, University of Padova
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mallamaci F, Mannelli M, Montemurro D, Palumbo G, Rizzoni D, Rossi E, Semplicini A, Agabiti-Rosei E, Pessina AC, Mantero F; PAPY Study Investigators. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens. 2007 Jul;25(7):1433-42. doi: 10.1097/HJH.0b013e328126856e.
- Choi M, Scholl UI, Yue P, Bjorklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, Ji W, Cho Y, Patel A, Men CJ, Lolis E, Wisgerhof MV, Geller DS, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Wang W, Carling T, Lifton RP. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science. 2011 Feb 11;331(6018):768-72. doi: 10.1126/science.1198785.
- Scholl UI, Abriola L, Zhang C, Reimer EN, Plummer M, Kazmierczak BI, Zhang J, Hoyer D, Merkel JS, Wang W, Lifton RP. Macrolides selectively inhibit mutant KCNJ5 potassium channels that cause aldosterone-producing adenoma. J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2739-2750. doi: 10.1172/JCI91733. Epub 2017 Jun 12.
- Caroccia B, Prisco S, Seccia TM, Piazza M, Maiolino G, Rossi GP. Macrolides Blunt Aldosterone Biosynthesis: A Proof-of-Concept Study in KCNJ5 Mutated Adenoma Cells Ex Vivo. Hypertension. 2017 Dec;70(6):1238-1242. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10226. Epub 2017 Oct 9.
- Rossitto G, Battistel M, Barbiero G, Bisogni V, Maiolino G, Diego M, Seccia TM, Rossi GP. The subtyping of primary aldosteronism by adrenal vein sampling: sequential blood sampling causes factitious lateralization. J Hypertens. 2018 Feb;36(2):335-343. doi: 10.1097/HJH.0000000000001564.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Lisämunuaiskuoren hyperfunktio
- Lisämunuaisten sairaudet
- Adenoma
- Hyperaldosteronismi
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Bakteerien vastaiset aineet
- Sytokromi P-450 CYP3A:n estäjät
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Proteiinisynteesin estäjät
- Klaritromysiini
- Roksitromysiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 4283/AO/17
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .