重度のARDSにおけるストレプトキナーゼ対未分画ヘパリン噴霧

方法:

現在の研究は、地元の研究倫理委員会による承認後、募集された患者の親族から書面によるインフォームドコンセントを得た後、三次大学病院の集中治療室で実施されました。

私たちの研究の選択基準を満たす重度のARDS患者の保護者は、試験への参加を申し出られました。 ヘパリン群またはストレプトキナーゼ群のいずれかへの無作為化は、最初の近親者が試験への参加に同意した患者に適用されましたが、最初の近親者が参加を拒否した患者は対照群として追跡調査されました。 試験に参加し、ヘパリン群またはストレプトキナーゼ群のいずれかへの無作為化を受けるための書面によるインフォームド コンセントは、患者の参加を承認した保護者によって署名されました。 患者のデータを使用するための書面によるインフォームド コンセントは、患者の参加を拒否した保護者によって署名されました。

21〜60歳の成人患者で、ベルリンの定義（12）によるARDSの診断でICUに入院した患者を検査し、以下の選択基準の存在について追跡調査しました。

• PO2/FiO2比を伴う重度のARDS
• 低酸素血症を改善するためのリクルートメント操作（RM）、（13）腹臥位（PP）（14）または神経筋ブロック（NMB）（15）の失敗。
• -血栓溶解療法または抗凝固療法に対する禁忌はありません（例： 凝固障害、ヘパリン誘発性血小板減少症、ストレプトキナーゼの以前の投与、ヘパリンまたはストレプトキナーゼに対する既知または疑いのあるアレルギー、過去 12 か月の頭蓋内出血の病歴、硬膜外カテーテルが留置されているか、次の 48 時間以内に留置される可能性が高い患者。) .

3 つの基準をすべて満たす患者のみが、親族の同意を得て試験に参加しました。

RM、PP、およびNMBが失敗し、血栓溶解療法または抗凝固療法に対する禁忌がない60人の重症ARDS患者が募集されました。

保護者が研究に積極的に参加することに同意した 40 人の患者は、2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられました。

グループ (I): 20 人の患者が、ネブライザーによって 10,000 IU/4 時間の用量で未分画ヘパリンの吸入を受け、1 日あたりの噴霧未分画ヘパリンの総用量は 60,000 IU でした。

グループ (II): 20 人の患者が、ネブライザーによって 250,000 IU/4 時間の用量で吸入ストレプトキナーゼを受け、噴霧化ストレプトキナーゼの 1 日総用量は 1,500,000 IU でした。

乱数のセットは、コンピューター (www.randomizer.org) によって生成されました。 各番号は不透明な封筒に封印され、封筒は ICU に保管されていました。 募集のために患者が選ばれ、その最初の親族が同意した後、1つの封筒が無作為に選択されました。 いずれかのグループに番号を割り当てるためのキーは、調査員の 1 人と一緒に暗号化された USB デバイスに保存されていました。 調査官の 1 人が投薬ネブライザーの準備を担当し、看護師と ICU 医師がケースに参加してデータを記録している間、患者グループは知らされていませんでした。

保護者が研究への積極的な参加を拒否したが、データの使用に同意することで受動的に参加することを受け入れた 20 人の患者を、グループ III、またはコントロール グループとして割り当てました。

すべての患者は、特定の換気プロトコル (16) を含む、ARDS の症例に対する通常の集中治療プロトコルを受け、次のパラメータのモニタリングと記録が行われました: PaO2 [動脈酸素分圧]、FiO2 [吸入酸素の割合]、PaO2/FiO2 比、肺コンプライアンス [ml/cmH2o]、最大気道内圧 [cmH2o]、凝固プロファイル [血小板数、プロトロンビン濃度、INR (国際正規化比)、出血時間]、および出血、凝固障害、HIT (ヘパリン誘発性血小板減少症）およびアレルギー反応。

治療の開始と終了:

ヘパリン ネブライザーまたはストレプトキナーゼ ネブライザー (研究グループによる) は、次の 1 つまたは複数が発生するまで継続します。 (2) 動的コンプライアンスとして定義される人工呼吸器によって測定された患者の肺コンプライアンスの改善 > 50 ml/cmH2O。 (3) 出血や凝固障害などの合併症の発生。 (4) 治療開始の72時間後に低酸素血症またはコンプライアンスの改善をもたらさない治療の失敗。

いずれかのパラメータが改善された場合を考慮して、酸素化または肺コンプライアンスにより、最大 4 日間の治療継続が義務付けられます。

噴霧化

ヘパリンまたはストレプトキナーゼは、ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＥｎｇｓｔｒｏｍ Ｃａｒｅｓｔａｔｉｏｎ人工呼吸器（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｃｏｍｐａｎｙ、フィンランド）内に組み込まれたＡｅｒｏｎｅｂ Ｐｒｏ（登録商標）Ｌａｂメッシュネブライザー（Ａｅｒｏｇｅｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ゴールウェイ、アイルランド）によって噴霧化された。 Aeroneb ネブライザーは、パラジウム振動メッシュ ネブライザーです。 ネブライザーの中央アパーチャ プレートは直径 5 mm で、1 秒あたり 128,000 回振動する 1000 個の精密に形成された穴が穿孔されており、平均 MMAD (平均質量空気力学的直径) で直径 1 ～ 5 ミクロンのサイズの粒子を生成します。 2.1ミクロン。 噴霧薬剤（ストレプトキナーゼ 250,000 IU またはヘパリン 10,000 IU）を 3 ml 容量の蒸留水で調製し、4 時間ごとに 15 分間噴霧しました。 メーカーによると、各ネブライザーの後に 0.3 ml の残留量がネブライザーに残ります。 噴霧薬剤は、Y ピースと ETT (図 1) の間の接合部で回路に送達され、噴霧送達ポートと ETT の間の距離を最小限に抑えました。 呼気肢 (呼吸回路の人工呼吸器端と人工呼吸器の間) のフィルターは、回路の汚染を防ぎました。 加湿は、フィッシャー＆ペイケル MR 370 加湿器によって供給され、加湿器は、噴霧の 10 分前に停止され、呼吸回路から切断され、噴霧の終了の 10 分後に回復されました。 噴霧中、適切な薬物送達を確保するために、換気設定を、TV 500 ml、RR 14/分、I:E 比 1:1.5、吸気休止時間は吸気時間の 75%、PEEP 10 による容量制御換気に変更しました。 FIO2 が 1 の cmH2O。 ピーク気道内圧が 40 cmH2O 以上の場合、1 回換気量を徐々に減らしてピーク気道内圧を維持します。

ネブライザーの開始日を 0 日目と見なし、ネブライザーの開始から 24 時間後に 1 日目の測定値を記録しました。

換気：

機械換気の圧力調整容量制御モード (自動フロー) が使用されました。 目標一回換気量は 4 ～ 8 ml/kg の範囲に設定され、6 ml/kg ずつ開始し、プラトー圧と CO2 レベルに応じて増加または減少しました。 プラトー圧限界は最大 30 CmH2o、CO2 は正常限界内 (35 ～ 45 mmHg) に維持され、PEEP は 10 mmHg に維持されました。呼吸数は CO2 レベルに応じて調整され、I:E 比は 1:2 に維持されました。 離乳の試行では、自発圧サポート モードを使用しました。 圧力サポートのレベルは、目標一回換気量を維持するために調整されました。 最小限の人工呼吸器パラメーターに加えて、患者が血行力学的に安定していて協力的であるなどのウィーニングの基準を満たしている場合、抜管が考慮されました（10 cm H2O未満の圧力サポートモードでSpO2> 95％、PEEP < 5 cm H2OおよびFiO2 < 50％）。

結果

主要な結果は、PaO2 と FiO2 の 1 日の平均比率 (PaO2/FiO2) でした。 副次的結果には以下が含まれます。静的肺コンプライアンス、プラトー圧、PaCO2 の変化、ICU 退院時の生存患者の人工呼吸器オフ日、ICU 退院時の ICU 死亡率、凝固プロファイル、および出血合併症の発生。

サンプルサイズの推定と統計分析:

対照群の 5 人の患者から 8 日目の PaO2/FiO2 比の平均値 (SD) を明らかにした予備データを得た後に計算されたサンプル サイズは 82(13) でした。 グループ間で 30% の差があると仮定し、G パワー ソフトウェア (バージョン 3.1.3、 デュッセルドルフ、ドイツ) 検出力 95%、アルファ エラー、2 倍の SD を使用した場合、合計サンプル サイズは 57 人の患者であり、脱落の可能性があるため 60 人になりました。

データは、コルモゴロフ-スミルノフ検定 (P