Streptokinas kontra ofraktionerad heparinnebulisering vid svår ARDS

Metoder:

Den aktuella studien genomfördes på intensivvårdsavdelningen på ett tertiärt universitetssjukhus efter godkännande av den lokala forsknings- och etikkommittén och efter att ha erhållit ett skriftligt informerat samtycke från de första anhöriga till de rekryterade patienterna.

Vårdnadshavare för patienter med svår ARDS som uppfyller inklusionskriterierna i vår studie erbjöds att delta i prövningen. Randomisering till antingen heparin- eller streptokinasgrupper tillämpades på patienter som de första anhöriga gick med på att delta i studien, medan patienter som de första anhöriga avböjde att delta följdes upp som kontrollgrupp. Skriftligt informerat samtycke att delta i prövningen och att genomgå randomisering till antingen heparin- eller streptokinasgruppen undertecknades av vårdnadshavarna som godkände deras patienter att delta. Skriftligt informerat samtycke att använda patientdata undertecknades av vårdnadshavare som nekade sina patienter att delta.

Vuxna patienter i åldern 21-60 år och inlagda på vår ICU med diagnosen ARDS enligt Berlins definition (12) undersöktes och följdes upp med avseende på förekomsten av följande inklusionskriterier;

• Svår ARDS med PO2/FiO2-förhållande
• Misslyckande med rekryteringsmanöver (RM), (13) bukläge (PP) (14) eller neuromuskulärt block (NMB) (15) för att förbättra hypoxemi.
• Inga kontraindikationer för trombolytisk eller antikoagulerande behandling (t. Koagulopati, Heparininducerad trombocytopeni, Tidigare administrering av streptokinas, Känd eller misstänkt allergi mot heparin eller streptokinas, Historik med intrakraniell blödning under de senaste 12 månaderna, Patienter med en epiduralkateter på plats eller kommer troligen att placeras inom de närmaste 48 timmarna.) .

Endast patienter som har alla tre kriterierna inkluderades i prövningen efter samtycke till den första anhöriga.

Sextio allvarliga ARDS-patienter med svikt i RM, PP och NMB och frånvaro av en kontraindikation för trombolytisk eller antikoagulerande behandling rekryterades.

Fyrtio patienter som vårdnadshavare gick med på att delta aktivt i studien tilldelades slumpmässigt en av de två grupperna:

Grupp (I): 20 patienter fick inhalerat ofraktionerat heparin i en dos på 10 000 IE/4h av nebulisator, med den totala dagliga dosen av nebuliserat ofraktionerat heparin 60 000 IE

Grupp (II): 20 patienter fick inhalerat streptokinas i en dos av 250 000 IE/4h med nebulisator, med den totala dagliga dosen av nebuliserat streptokinas 1 500 000 IE.

En slumpmässig uppsättning siffror genererades av datorn (www.randomizer.org), och varje nummer förseglades i ett ogenomskinligt kuvert, och kuverten förvarades på ICU. Ett kuvert valdes slumpmässigt ut efter att en patient valdes ut för rekrytering och hans/hennes första anhöriga samtyckte. Nyckeln för att tilldela nummer till endera gruppen lagrades på krypterad USB-enhet hos en av utredarna. En av utredarna var ansvarig för att förbereda medicinnebulisatorn medan sjuksköterskan och ICU-läkaren som behandlade fallet och registrerade data var blinda för patientgruppen.

Tjugo patienter som vårdnadshavare avböjde att delta aktivt i studien men accepterade att delta passivt genom att samtycka till att använda deras data, tilldelades som grupp III eller kontrollgruppen.

Alla patienter fick det rutinmässiga intensivvårdsprotokollet för fall av ARDS inklusive det specifika ventilationsprotokollet (16) med övervakning och registrering av följande parametrar: PaO2 [artärt partialtryck av syre], FiO2 [Braktion av inandat syre], PaO2/FiO2-förhållande , Lungkompatibilitet [ml/cmH2o], topptryck i luftvägarna [cmH2o], koagulationsprofil [trombocytantal, protrombinkoncentration, INR (International Normalized Ratio), blödningstid] och eventuella biverkningar eller komplikationer som blödning, koagulopati, HIT (heparininducerad trombocytopeni) och allergiska reaktioner.

Start och avslutning av terapi:

Heparinnebulisator eller Streptokinase-nebulisator (enligt studiegruppen) kommer att fortsätta tills ett eller flera av följande inträffar: (1) Förbättring av hypoxemin, bestämt av PaO2/FiO2-förhållande >300. (2) Förbättring av patientens pulmonella följsamhet mätt med ventilator definierad som dynamisk följsamhet > 50 ml/cmH2O. (3) Förekomsten av komplikationer som blödning eller koagulopati. (4) Misslyckande med behandlingen att ge förbättring av hypoxemi eller följsamhet efter 72 timmar efter behandlingsstart.

Med tanke på att i händelse av förbättring av någon av parametrarna; syresättning eller pulmonell följsamhet kommer att kräva fortsatt behandling i maximalt 4 dagar.

Nebulisering

Heparin eller Streptokinas nebuliserades av Aeroneb Pro@ Lab mesh-nebulisator (Aerogen Limited, Galway, Irland) som ingår i GE Healthcares Engström Carestation-ventilator (General Electric Company, Finland). Aeroneb nebulisator är en palladiumvibrerande mesh nebulisator. Den centrala öppningsplattan på nebulisatorn är 5 mm i diameter och är perforerad med 1000 precisionsformade hål, som vibrerar med 128 000 gånger per sekund, för att producera partiklar med storleken 1-5 mikron i diameter med genomsnittlig MMAD (Mean Mass Aerodynamisk Diameter) är 2,1 mikron. Den nebuliserade medicinen (antingen streptokinas 250 000 IU eller heparin 10 000 IU) bereddes i 3 ml volym destillerat vatten och nebuliserades under en period av 15 minuter var fjärde timme. Enligt tillverkaren finns 0,3 ml restvolym kvar i nebulisatorn efter varje nebulisering. Nebuliserade mediciner levererades till kretsen vid korsningen mellan Y-stycket och ETT (Figur 1) för att tillåta det minimala avståndet mellan nebuliseringsporten och ETT. Ett filter i utandningsbenet (mellan ventilatoränden av andningskretsen och ventilatormaskinen) förhindrade kontaminering av kretsen. Befuktning tillhandahölls av Fisher& Paykel MR 370 luftfuktare, där luftfuktaren stoppades och kopplades bort från andningskretsen 10 minuter före nebuliseringen och återställdes 10 minuter efter slutet av nebuliseringen. Under nebuliseringen, för att säkerställa adekvat läkemedelstillförsel, ändrades ventilationsinställningarna till volymkontrollerad ventilation med TV 500 ml, RR 14/min., I: E-förhållande på 1:1,5, inandningspaus 75 % av inandningstiden, PEEP 10 cmH2O med FIO2 av 1. Vid högt topptryck i luftvägarna ≥40 cmH2O minskades tidalvolymen gradvis för att hålla topptrycket i luftvägarna

Dagen för start av nebulisering anses dag 0 och avläsningar för dag 1 registrerades 24 timmar efter starten av nebulisatorer.

Ventilation:

Ett tryckreglerat volymkontrollerat läge (autoflöde) av mekanisk ventilation användes. Måltidalvolymen sattes till ett intervall från 4 till 8 ml/kg vi började med 6 ml/kg och ökade eller minskade sedan enligt platåtrycket och CO2-nivån. Platåtryckgräns upp till 30 CmH2o, och CO2 hölls inom normal gräns (35 - 45 mmHg), PEEP hölls 10 mmHg; Andningsfrekvensen justerades enligt CO2-nivån och I:E-förhållandet bibehölls på 1:2. Detta var rutinmässig praxis vid tidpunkten för studien. Försöket med avvänjning använde ett spontant tryckstödsläge. Nivån på tryckstödet justerades för att upprätthålla måltidalvolymen. Extubering övervägdes om patienterna uppfyller kriterierna för avvänjning som att vara hemodynamiskt stabila och samarbetsvilliga utöver minimal ventilatorparameter (SpO2> 95 % på ett tryckstödsläge < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O och FiO2 < 50 %).

Resultat

Det primära resultatet var det genomsnittliga dagliga förhållandet mellan PaO2 och FiO2 (PaO2/FiO2). De sekundära resultaten inkluderade; statisk lungkompatibilitet, platåtryck, förändring i PaCO2, lediga dagar hos överlevande patienter vid utskrivning på intensivvårdsavdelning, mortalitet på intensivvårdsavdelningen vid utskrivning från intensivvårdsavdelning och koagulationsprofil och förekomst av eventuella blödningskomplikationer.

Uppskattning av provstorlek och statistisk analys:

Provstorlek beräknad efter att ha erhållit preliminära data från 5 patienter i kontrollgruppen som visade att medelvärdet (SD) av PaO2/FiO2-förhållandet vid dag 8 var 82(13). Om man antar 30 % skillnad mellan grupper och genom att använda programvaran G power (version 3.1.3, Düsseldorf, Tyskland) med effekt 95 % och alfafel och med fördubbling av SD var den totala provstorleken 57 patienter upp till 60 för eventuellt bortfall.

Data undersöktes med avseende på normalitet av distribution med Kolmogorov-Smirnov-test (P