Nebulização de estreptoquinase versus heparina não fracionada em SDRA grave

Métodos:

O presente estudo foi realizado na Unidade de Terapia Intensiva de um Hospital Universitário terciário após a aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa local e após a obtenção de um consentimento informado por escrito do primeiro parente dos pacientes recrutados.

Os responsáveis ​​pelos pacientes com SDRA grave que atendessem aos critérios de inclusão de nosso estudo foram convidados a participar do estudo. A randomização para grupos de heparina ou estreptoquinase foi aplicada a pacientes cujos parentes concordaram em participar do estudo, enquanto os pacientes cujos parentes se recusaram a participar foram acompanhados como um grupo de controle. O consentimento informado por escrito para participar do estudo e ser randomizado para o grupo Heparina ou Estreptoquinase foi assinado pelos responsáveis ​​que aprovaram a participação de seus pacientes. O consentimento informado por escrito para usar os dados dos pacientes foi assinado pelos responsáveis ​​que recusaram a participação de seus pacientes.

Pacientes adultos com idade entre 21-60 anos e admitidos em nossa UTI com diagnóstico de SDRA de acordo com a definição de Berlin (12) foram examinados e acompanhados quanto à presença dos seguintes critérios de inclusão;

• SDRA grave com relação PO2/FiO2
• Falha da Manobra de Recrutamento (RM), (13) Posição Prona (PP) (14) ou Bloqueio Neuromuscular (BNM) (15) para melhorar a hipoxemia.
• Sem contra-indicações para terapia trombolítica ou anticoagulante (por exemplo, Coagulopatia, Trombocitopenia induzida por heparina, Administração prévia de estreptoquinase, Alergia conhecida ou suspeita à heparina ou estreptoquinase, História de hemorragia intracraniana nos últimos 12 meses, Pacientes com cateter peridural colocado ou com probabilidade de ser colocado nas próximas 48 horas.) .

Somente os pacientes que têm todos os três critérios foram incluídos no estudo após o consentimento do primeiro parente.

Sessenta pacientes com SDRA grave com falha de RM, PP e BNM e ausência de contraindicação para terapia trombolítica ou anticoagulante foram recrutados.

Quarenta pacientes cujos responsáveis ​​concordaram em participar ativamente do estudo foram aleatoriamente designados para um dos dois grupos:

Grupo (I): 20 pacientes receberam Heparina Não Fracionada inalatória na dose de 10.000 UI/4h por nebulizador, sendo a dose total diária de Heparina Não Fracionada nebulizada 60.000 UI

Grupo (II): 20 pacientes receberam Estreptoquinase inalatória na dose de 250.000 UI/4h por nebulizador, sendo a dose total diária de Estreptoquinase nebulizada 1.500.000 UI.

Um conjunto aleatório de números foi gerado pelo computador (www.randomizer.org), e cada número foi lacrado em um envelope opaco, e os envelopes foram guardados na UTI. Um envelope foi selecionado aleatoriamente depois que um paciente foi selecionado para recrutamento e seu primeiro parente consentiu. A chave para atribuir números a qualquer um dos grupos foi armazenada em um dispositivo USB criptografado com um dos investigadores. Um dos investigadores foi responsável por preparar o nebulizador de medicação, enquanto a enfermeira e o médico da UTI que atenderam o caso e registraram os dados eram cegos para o grupo de pacientes.

Vinte pacientes cujos responsáveis ​​se recusaram a participar ativamente do estudo, mas aceitaram participar passivamente ao consentir o uso de seus dados, foram designados como Grupo III, ou grupo controle.

Todos os pacientes receberam o protocolo de terapia intensiva de rotina para casos de SDRA incluindo o protocolo ventilatório específico (16) com monitoramento e registro dos seguintes parâmetros: PaO2 [pressão parcial arterial de oxigênio], FiO2 [fração inspirada de oxigênio], relação PaO2/FiO2 , Complacência pulmonar [ml/cmH2o], Pico de pressão das vias aéreas [cmH2o], Perfil de coagulação [contagem de plaquetas, concentração de protrombina, INR (International Normalized Ratio), tempo de sangramento] e quaisquer efeitos colaterais ou complicações como sangramento, coagulopatia, HIT (Induzida por heparina Trombocitopenia) e reações alérgicas.

Início e término da terapia:

Nebulizador de heparina ou nebulizador de estreptoquinase (conforme o grupo de estudo) continuará até a ocorrência de um ou mais dos seguintes: (1) Melhora da hipoxemia determinada pela relação PaO2/FiO2 >300. (2) Melhora da complacência pulmonar do paciente medida pelo ventilador definida como complacência dinâmica > 50 ml/cmH2O. (3) A ocorrência de complicações como sangramento ou coagulopatia. (4) Falha da terapia em produzir melhora na hipoxemia ou adesão após 72 horas do início da terapia.

Considerando que em caso de melhora em qualquer um dos parâmetros; a oxigenação ou a complacência pulmonar exigirão a continuação da terapia por no máximo 4 dias.

nebulização

A heparina ou a estreptoquinase foram nebulizadas pelo nebulizador de malha Aeroneb Pro@ Lab (Aerogen Limited, Galway, Irlanda) que está incorporado no ventilador Engström Carestation da GE Healthcare (General Electric Company, Finlândia). O nebulizador Aeroneb é um nebulizador de malha vibratória de paládio. A placa de abertura central do nebulizador tem 5 mm de diâmetro e é perfurada com 1.000 orifícios formados com precisão, que vibram a 128.000 vezes por segundo, para produzir partículas com tamanho de 1 a 5 mícrons de diâmetro com MMAD médio (Mean Mass Aerodynamic Diameter) é 2,1 mícrons. A medicação nebulizada (estreptoquinase 250.000 UI ou heparina 10.000 UI) foi preparada em volume de 3 ml de água destilada e nebulizada por um período de 15 minutos a cada 4 horas. De acordo com o fabricante, 0,3 ml de volume residual permanece no nebulizador após cada nebulização. Os medicamentos nebulizados foram entregues ao circuito na junção entre a peça em Y e o ETT (Figura 1) para permitir a distância mínima entre a porta de entrega de nebulização e o ETT. Um filtro no ramo expiratório (entre a extremidade do ventilador do circuito respiratório e a máquina do ventilador) impediu a contaminação do circuito. A umidificação foi fornecida pelo umidificador Fisher& Paykel MR 370, sendo que o umidificador foi parado e desconectado do circuito respiratório 10 minutos antes da nebulização e restaurado 10 minutos após o término da nebulização. Durante a nebulização, para garantir a administração adequada da droga, os ajustes ventilatórios foram alterados para ventilação controlada a volume com TV 500 ml, FR 14/min., relação I:E de 1:1,5, pausa inspiratória 75% do tempo inspiratório, PEEP 10 cmH2O com FIO2 de 1. Em caso de pressão de pico nas vias aéreas ≥40 cmH2O, o volume corrente foi diminuído gradualmente para manter a pressão de pico nas vias aéreas

O dia de início da nebulização é considerado dia 0 e as leituras do dia 1 foram registradas 24 horas após o início dos nebulizadores.

Ventilação:

Foi utilizado um modo controlado por volume e pressão regulada (fluxo automático) de ventilação mecânica. O volume corrente alvo foi definido em uma faixa de 4 a 8 ml/kg, iniciamos em 6 ml/kg e depois aumentamos ou diminuímos de acordo com a pressão de platô e o nível de CO2. Limite de pressão de platô até 30 CmH2o, e CO2 foi mantido dentro do limite normal (35 - 45 mmHg), PEEP foi mantido em 10 mmHg; a frequência respiratória foi ajustada de acordo com o nível de CO2 e a relação I:E foi mantida em 1:2. esta era uma prática de rotina na época do estudo. A tentativa de desmame utilizou um modo de pressão de suporte espontâneo. O nível de pressão de suporte foi ajustado para manter o volume corrente alvo. A extubação foi considerada se o paciente preenchesse os critérios de desmame, como hemodinamicamente estável e cooperativo, além de parâmetro ventilatório mínimo (SpO2> 95% em um modo de pressão de suporte < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O e FiO2 < 50%).

Resultados

O desfecho primário foi a proporção média diária de PaO2 para FiO2 (PaO2/FiO2). Os resultados secundários incluídos; complacência pulmonar estática, pressão de platô, mudança na PaCO2, dias sem ventilação em pacientes sobreviventes na alta da UTI, mortalidade na UTI na alta da UTI e perfil de coagulação e ocorrência de quaisquer complicações hemorrágicas.

Estimativa do tamanho da amostra e análise estatística:

O tamanho da amostra calculado após a obtenção de dados preliminares de 5 pacientes no grupo controle que revelou média (DP) da relação PaO2/FiO2 no dia 8 foi de 82(13). Assumindo 30% de diferença entre os grupos e usando o software G power (versão 3.1.3, Düsseldorf, Alemanha) com poder de 95% e erro alfa e com duplicação do SD, o tamanho total da amostra foi de 57 pacientes até 60 para possível desistência.

Os dados foram examinados quanto à normalidade de distribuição pelo teste de Kolmogorov-Smirnov (P