Streptokináza versus nefrakcionovaný heparin nebulizace u těžkého ARDS

Metody:

Současná studie byla provedena na jednotce intenzivní péče terciární fakultní nemocnice po schválení místní výzkumnou a etickou komisí a po získání písemného informovaného souhlasu od prvního příbuzného z rekrutovaných pacientů.

Opatrovníkům pacientů s těžkým ARDS, kteří splňují kritéria pro zařazení do naší studie, byla nabídnuta účast ve studii. Randomizace do heparinových nebo streptokinázových skupin byla aplikována na pacienty, kteří první příbuzní souhlasili s účastí ve studii, zatímco pacienti, kteří první příbuzní odmítli účast, byli sledováni jako kontrolní skupina. Písemný informovaný souhlas k účasti ve studii a k ​​randomizaci do skupiny s heparinem nebo streptokinázou byl podepsán opatrovníky, kteří schválili účast svých pacientů. Písemný informovaný souhlas s používáním údajů pacientů podepsali opatrovníci, kteří odmítli účast svých pacientů.

Dospělí pacienti ve věku 21–60 let přijatí na naši JIP s diagnózou ARDS podle Berlínské definice [12] byli vyšetřeni a sledováni na přítomnost následujících kritérií pro zařazení;

• Závažné ARDS s poměrem PO2/FiO2
• Selhání náborového manévru (RM), (13) poloha na břiše (PP) (14) nebo neuromuskulární blok (NMB) (15) ke zlepšení hypoxémie.
• Žádné kontraindikace trombolytické nebo antikoagulační léčby (např. koagulopatie, heparinem indukovaná trombocytopenie, předchozí podání streptokinázy, známá nebo suspektní alergie na heparin nebo streptokinázu, anamnéza intrakraniálního krvácení za posledních 12 měsíců, pacienti se zavedeným epidurálním katétrem nebo s pravděpodobným zavedením během následujících 48 hodin.) .

Do studie byli zařazeni pouze pacienti, kteří splnili všechna tři kritéria, poté, co souhlasili první příbuzní.

Bylo přijato 60 pacientů s těžkým ARDS se selháním RM, PP a NMB a absencí kontraindikace trombolytické nebo antikoagulační léčby.

Čtyřicet pacientů, u kterých opatrovník souhlasil s aktivní účastí ve studii, bylo náhodně rozděleno do jedné ze dvou skupin:

Skupina (I): 20 pacientů dostávalo inhalovaný nefrakcionovaný heparin v dávce 10 000 IU/4h pomocí nebulizéru, s celkovou denní dávkou nebulizovaného nefrakcionovaného heparinu 60 000 IU

Skupina (II): 20 pacientů dostávalo inhalační streptokinázu v dávce 250 000 IU/4h nebulizérem, s celkovou denní dávkou nebulizované streptokinázy 1 500 000 IU.

Počítač vygeneroval náhodnou sadu čísel (www.randomizer.org), a každé číslo bylo zapečetěno v neprůhledné obálce a obálky byly uloženy na JIP. Jedna obálka byla náhodně vybrána poté, co byl pacient vybrán k náboru a jeho/její první příbuzný souhlasil. Klíč pro přidělování čísel oběma skupinám byl uložen na zašifrovaném USB zařízení u jednoho z vyšetřovatelů. Jeden z vyšetřovatelů byl odpovědný za přípravu lékového rozprašovače, zatímco sestra a lékař JIP, kteří se případu účastnili a zaznamenávali data, byli vůči skupině pacientů zaslepeni.

Dvacet pacientů, u kterých opatrovník odmítl aktivní účast ve studii, ale souhlasil s pasivní účastí souhlasem s použitím jejich dat, bylo zařazeno do skupiny III nebo do kontrolní skupiny.

Všichni pacienti dostávali rutinní protokol intenzivní péče pro případy ARDS včetně specifického ventilačního protokolu (16) s monitorováním a záznamem následujících parametrů: PaO2 [arteriální parciální tlak kyslíku], FiO2 [frakce vdechovaného kyslíku], poměr PaO2/FiO2 , poddajnost plic [ml/cmH2o], maximální tlak v dýchacích cestách [cmH2o], koagulační profil [počet krevních destiček, koncentrace protrombinu, INR (International Normalized Ratio), doba krvácení] a jakékoli vedlejší účinky nebo komplikace jako krvácení, koagulopatie, HIT (indukovaná heparinem trombocytopenie) a alergické reakce.

Zahájení a ukončení terapie:

Heparinový nebulizátor nebo streptokinázový nebulizér (podle studijní skupiny) bude pokračovat, dokud se neobjeví jedna nebo více z následujících situací: (1) Zlepšení hypoxémie, jak je stanoveno poměrem PaO2/FiO2 >300. (2) Zlepšení plicní poddajnosti pacienta měřené ventilátorem definované jako dynamická poddajnost > 50 ml/cmH2O. (3) Výskyt komplikací jako krvácení nebo koagulopatie. (4) Selhání terapie při dosažení zlepšení hypoxémie nebo kompliance po 72 hodinách od zahájení terapie.

Vzhledem k tomu, že v případě zlepšení kteréhokoli parametru; oxygenace nebo plicní kompliance si vyžádají pokračování terapie maximálně 4 dny.

Nebulizace

Heparin nebo streptokináza byly nebulizovány síťovým nebulizérem Aeroneb Pro@ Lab (Aerogen Limited, Galway, Irsko), který je součástí ventilátoru Engström Carestation společnosti GE Healthcare (General Electric Company, Finsko). Aeroneb nebulizér je palladiový vibrační síťový nebulizér. Středová aperturní deska nebulizéru má průměr 5 mm a je perforována 1000 přesně tvarovanými otvory, které vibrují rychlostí 128 000krát za sekundu, aby se vytvořily částice o velikosti 1-5 mikronů v průměru s průměrným průměrem MMAD (Mean Mass Aerodynamic Diameter). 2,1 mikronu. Nebulizovaná medikace (buď streptokináza 250 000 IU nebo heparin 10 000 IU) byla připravena v objemu 3 ml destilované vody a nebulizována po dobu 15 minut každé 4 hodiny. Podle výrobce zůstává v nebulizátoru po každé nebulizaci 0,3 ml zbytkového objemu. Nebulizované léky byly dodávány do okruhu na spoji mezi Y-kusem a ETT (obrázek 1), aby byla umožněna minimální vzdálenost mezi nebulizačním aplikačním portem a ETT. Filtr ve výdechové větvi (mezi ventilátorovým koncem dýchacího okruhu a ventilátorovým přístrojem) zabraňoval kontaminaci okruhu. Zvlhčování bylo zajištěno zvlhčovačem Fisher& Paykel MR 370, přičemž zvlhčovač byl zastaven a odpojen od dýchacího okruhu 10 minut před nebulizací a obnoven 10 minut po ukončení nebulizace. Během nebulizace, aby byla zajištěna adekvátní dodávka léčiva, bylo nastavení ventilace změněno na objemově řízenou ventilaci s TV 500 ml, RR 14/min., poměr I:E 1:1,5, inspirační pauza 75 % doby inspirace, PEEP 10 cmH2O s FIO2 1. V případě vysokého maximálního tlaku v dýchacích cestách ≥40 cmH2O byl dechový objem postupně snižován, aby byl zachován maximální tlak v dýchacích cestách

Za den zahájení nebulizace se považuje den 0 a hodnoty pro den 1 byly zaznamenány 24 hodin po spuštění nebulizátorů.

Větrání:

Byl použit tlakově regulovaný objemově řízený režim (automatický průtok) mechanické ventilace. Cílový dechový objem byl nastaven na rozmezí od 4 do 8 ml/kg, začali jsme na 6 ml/kg a poté se zvyšovali nebo snižovali podle tlaku na plató a hladiny CO2. Plató tlakový limit do 30 CmH2o a CO2 byl udržován v normálním limitu (35 - 45 mmHg), PEEP byl udržován na 10 mmHg; Dechová frekvence byla upravena podle hladiny CO2 a poměr I:E byl udržován na 1:2. V době studie to byla rutinní praxe. Zkouška odstavení používala režim spontánní tlakové podpory. Úroveň tlakové podpory byla upravena pro udržení cílového dechového objemu. Extubace byla zvažována, pokud pacienti splňují kritéria odstavení, jako je hemodynamicky stabilní a spolupracující, navíc k minimálnímu parametru ventilátoru (SpO2> 95 % v režimu tlakové podpory < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O a FiO2 < 50 %).

Výsledky

Primárním výsledkem byl průměrný denní poměr PaO2 k FiO2 (PaO2/FiO2). Zahrnuty sekundární výsledky; statická plicní poddajnost, plató tlak, změna PaCO2, dny bez ventilátoru u přeživších pacientů při propuštění z JIP, mortalita na JIP při propuštění z JIP a koagulační profil a výskyt jakýchkoli krvácivých komplikací.

Odhad velikosti vzorku a statistická analýza:

Velikost vzorku vypočítaná po získání předběžných údajů od 5 pacientů v kontrolní skupině, která odhalila průměr (SD) poměru PaO2/FiO2 v den 8, byla 82(13). Za předpokladu 30% rozdílu mezi skupinami a při použití softwaru G power (verze 3.1.3, Düsseldorf, Německo) s výkonem 95 % a chybou alfa a se zdvojnásobením SD, celková velikost vzorku byla 57 pacientů srolovaných až na 60 pro možné vyřazení.

Data byla zkoumána na normalitu distribuce Kolmogorov-Smirnov testem (P