链激酶与普通肝素雾化治疗严重 ARDS

方法：

目前的研究是在获得当地研究和伦理委员会的批准并获得招募患者的第一个亲属的书面知情同意后，在三级大学医院的重症监护室进行的。

符合我们研究纳入标准的严重 ARDS 患者的监护人被邀请参加试验。 将随机分配到肝素组或链激酶组的患者中，第一位亲属同意参加试验，而第一位亲属拒​​绝参加试验的患者作为对照组进行随访。 批准其患者参与的监护人签署了参与试验并随机分配到肝素或链激酶组的书面知情同意书。 拒绝患者参与的监护人签署了使用患者数据的书面知情同意书。

年龄在 21-60 岁并根据柏林定义 (12) 被诊断为 ARDS 并入住我们 ICU 的成年患者接受了检查和随访，以确定是否存在以下纳入标准；

• 具有 PO2/FiO2 比率的严重 ARDS
• 肺复张 (RM)、(13) 俯卧位 (PP) (14) 或神经肌肉阻滞 (NMB) (15) 未能改善低氧血症。
• 没有溶栓或抗凝治疗的禁忌症（例如 凝血功能障碍、肝素诱导的血小板减少症、既往服用链激酶、已知或疑似对肝素或链激酶过敏、过去 12 个月内有颅内出血史、硬膜外导管就位或可能在未来 48 小时内放置的患者。） .

在第一个亲属同意后，只有满足所有三个标准的患者才被纳入试验。

招募了 60 名 RM、PP 和 NMB 失败且没有溶栓或抗凝治疗禁忌症的严重 ARDS 患者。

监护人同意积极参与研究的 40 名患者被随机分配到两组中的一组：

第（I）组：20例患者接受10000IU/4h雾化吸入普通肝素，雾化普通肝素日总剂量为60000IU

组（Ⅱ）：20例接受雾化吸入链激酶250,000 IU/4h，每日雾化链激酶总剂量1,500,000 IU。

计算机生成了一组随机数 (www.randomizer.org)， 每个号码都密封在一个不透明的信封里，信封都放在ICU里。 在选择一名患者进行招募并且他/她的第一个亲属同意后，随机选择一个信封。 为任一组分配号码的密钥与一名调查人员一起存储在加密的 USB 设备上。 其中一名研究人员负责准备药物雾化器，而护理病例和记录数据的护士和 ICU 医生对患者组不知情。

20 名监护人拒绝积极参与研究但同意使用其数据而被动参与的患者被分配为第 III 组或对照组。

所有患者都接受了针对 ARDS 病例的常规重症监护方案，包括特定通气方案 (16)，并监测和记录以下参数：PaO2 [动脉氧分压]、FiO2 [吸入氧浓度]、PaO2/FiO2 比率、肺顺应性 [ml/cmH2o]、气道峰压 [cmH2o]、凝血曲线 [血小板计数、凝血酶原浓度、INR（国际标准化比率）、出血时间] 以及任何副作用或并发症，如出血、凝血障碍、HIT（肝素诱导血小板减少症）和过敏反应。

治疗的开始和终止：

肝素雾化器或链激酶雾化器（根据研究组）将持续直至出现以下一项或多项：（1）通过 PaO2/FiO2 比率 > 300 确定的低氧血症改善。 (2) 呼吸机测量的患者肺顺应性改善定义为动态顺应性> 50 ml/cmH2O。 (3)发生出血或凝血障碍等并发症。 (4) 在开始治疗 72 小时后，治疗未能改善低氧血症或依从性。

考虑到任何一个参数都有所改善；氧合作用或肺顺应性将要求继续治疗最多 4 天。

雾化

肝素或链激酶通过 Aeroneb Pro@Lab 网状雾化器（Aerogen Limited，戈尔韦，爱尔兰）雾化，该雾化器与 GE Healthcare 的 Engström Carestation 呼吸机（通用电气公司，芬兰）并入。 Aeroneb 雾化器是一种钯振动网雾化器。 雾化器中心孔板直径5mm，穿有1000个精密成型孔，每秒振动128,000次，产生直径1-5微米的颗粒，平均MMAD（平均质量空气动力学直径）为2.1 微米。 雾化药物（链激酶 250,000 IU 或肝素 10,000 IU）在 3 ml 体积的蒸馏水中制备，每 4 小时雾化 15 分钟。 根据制造商的说法，每次雾化后，雾化器中会残留 0.3 毫升的残留体积。 雾化药物被输送到 Y 形接头和 ETT 之间的连接处的回路（图 1），以实现雾化输送端口和 ETT 之间的最小距离。 呼气管中的过滤器（在呼吸回路的呼吸机端和呼吸机之间）防止回路受到污染。 加湿由 Fisher&Paykel MR 370 加湿器提供，雾化前 10 分钟停止加湿器并与呼吸回路断开连接，雾化结束后 10 分钟恢复加湿器。 雾化期间，为确保药物充分输送，通气设置改为容积控制通气，TV 500 ml，RR 14/min.，I:E 比 1:1.5，吸气暂停时间为吸气时间的 75%，PEEP 10 cmH2O，FIO2 为 1。 气道峰压≥40 cmH2O时逐渐减少潮气量以保持气道峰压

雾化开始的那一天被认为是第 0 天，第 1 天的读数是在雾化器开始后 24 小时记录的。

通风：

使用机械通气的压力调节容量控制模式（自动流量）。 目标潮气量设置在 4 到 8 毫升/公斤的范围内，我们从 6 毫升/公斤开始，然后根据高原压力和二氧化碳水平增加或减少。 平台压上限为30 CmH2o，CO2保持在正常范围内（35-45 mmHg），PEEP保持在10 mmHg；根据 CO2 水平调整呼吸频率，I:E 比例保持在 1:2。这是研究期间的常规做法。 脱机试验采用自主压力支持模式。 调整压力支持水平以维持目标潮气量。 如果患者符合脱机标准，例如血流动力学稳定和合作以及最小呼吸机参数（SpO2 > 95%，压力支持模式 < 10 cm H2O，PEEP < 5 cm H2O 和 FiO2 < 50%），则考虑拔管。

结果

主要结果是 PaO2 与 FiO2 的平均每日比率 (PaO2/FiO2)。 次要结果包括；静态肺顺应性、平台压、PaCO2 变化、ICU 出院时幸存患者的呼吸机关闭天数、ICU 出院时的 ICU 死亡率和凝血情况以及任何出血并发症的发生。

样本量估计和统计分析：

在获得来自对照组 5 名患者的初步数据后计算的样本量显示第 8 天 PaO2/FiO2 比率的平均值 (SD) 为 82(13)。 假设各组之间有 30% 的差异，并使用 G power 软件（版本 3.1.3， 德国杜塞尔多夫）具有 95% 的功效和 alpha 误差以及加倍 SD，总样本量为 57 名患者，最终可能有 60 名患者退出。

通过 Kolmogorov-Smirnov 检验（P