Nebulizacja streptokinazy a niefrakcjonowana heparyna w ciężkim ARDS

Metody:

Obecne badanie przeprowadzono na Oddziale Intensywnej Terapii Szpitala Uniwersyteckiego III stopnia po uzyskaniu zgody lokalnej Komisji ds. Badań i Etyki oraz po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody od najbliższych krewnych rekrutowanych pacjentów.

Do udziału w badaniu zaproponowano opiekunów pacjentów z ciężkim ARDS spełniających kryteria włączenia do naszego badania. Randomizację do grup heparyny lub streptokinazy zastosowano u pacjentów, których pierwsi krewni zgodzili się wziąć udział w badaniu, podczas gdy pacjenci, których pierwsi krewni odmówili udziału, byli obserwowani jako grupa kontrolna. Pisemna świadoma zgoda na udział w badaniu i poddanie się randomizacji do grupy heparyny lub streptokinazy została podpisana przez opiekunów, którzy zatwierdzili udział swoich pacjentów. Pisemna świadoma zgoda na wykorzystanie danych pacjentów została podpisana przez opiekunów, którzy odmówili udziału swoich pacjentów.

Dorośli pacjenci w wieku 21-60 lat, przyjęci na nasz OIT z rozpoznaniem ARDS zgodnie z definicją berlińską (12) zostali zbadani i objęci obserwacją pod kątem spełnienia następujących kryteriów włączenia;

• Ciężki ARDS ze stosunkiem PO2/FiO2
• Niepowodzenie manewru rekrutacyjnego (RM), (13) Pozycja leżąca (PP) (14) lub blokada nerwowo-mięśniowa (NMB) (15) w celu poprawy hipoksemii.
• Brak przeciwwskazań do leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego (np. Koagulopatia, Trombocytopenia wywołana przez heparynę, Wcześniejsze podanie streptokinazy, Znana lub podejrzewana alergia na heparynę lub streptokinazę, Krwotok śródczaszkowy w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy, Pacjenci z cewnikiem zewnątrzoponowym założonym lub prawdopodobnie zostanie założony w ciągu najbliższych 48 godzin.) .

Tylko pacjenci, którzy spełniają wszystkie trzy kryteria, zostali włączeni do badania po wyrażeniu zgody przez pierwszego krewnego.

Zrekrutowano 60 pacjentów z ciężkim ARDS z niepowodzeniem RM, PP i NMB oraz brakiem przeciwwskazań do leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego.

Czterdziestu pacjentów, których opiekun wyraził zgodę na aktywny udział w badaniu, zostało losowo przydzielonych do jednej z dwóch grup:

Grupa (I): 20 pacjentów otrzymało wziewnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce 10 000 j.m./4h przez nebulizator, przy czym całkowita dawka dobowa nebulizowanej heparyny niefrakcjonowanej wynosiła 60 000 j.m.

Grupa (II): 20 pacjentów otrzymywało streptokinazę wziewną w dawce 250 000 j.m./4h przez nebulizator, przy czym łączna dawka dobowa streptokinazy nebulizowanej wynosiła 1 500 000 j.m.

Losowy zestaw liczb został wygenerowany przez komputer (www.randomizer.org), a każdy numer był zapieczętowany w nieprzezroczystej kopercie, a koperty były przechowywane na OIOM-ie. Jedna koperta została wybrana losowo po wybraniu pacjenta do rekrutacji i wyrażeniu zgody przez jego najbliższych krewnych. Klucz do przypisania numerów do obu grup był przechowywany na zaszyfrowanym urządzeniu USB u jednego ze śledczych. Jeden z badaczy był odpowiedzialny za przygotowanie nebulizatora leków, podczas gdy pielęgniarka i lekarz OIOM prowadzący sprawę i rejestrujący dane byli zaślepieni na grupę pacjentów.

Dwudziestu pacjentów, których opiekun odmówił aktywnego udziału w badaniu, ale zgodził się na udział bierny, wyrażając zgodę na wykorzystanie ich danych, zostało przydzielonych do grupy III, czyli grupy kontrolnej.

Wszyscy pacjenci otrzymali rutynowy protokół intensywnej terapii dla przypadków ARDS, w tym specjalny protokół wentylacji (16) z monitorowaniem i rejestracją następujących parametrów: PaO2 [tętnicze ciśnienie parcjalne tlenu], FiO2 [frakcja wdychanego tlenu], stosunek PaO2/FiO2 , podatność płuc [ml/cmH2o], szczytowe ciśnienie w drogach oddechowych [cmH2o], profil krzepnięcia [liczba płytek krwi, stężenie protrombiny, INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany), czas krwawienia] oraz wszelkie skutki uboczne lub powikłania, takie jak krwawienie, koagulopatia, HIT (indukowany heparyną małopłytkowość) i reakcje alergiczne.

Rozpoczęcie i zakończenie terapii:

Nebulizator heparyny lub nebulizator streptokinazy (w zależności od grupy badanej) będzie kontynuowany do wystąpienia jednego lub więcej z poniższych: (1) Poprawa hipoksemii stwierdzona stosunkiem PaO2/FiO2 >300. (2) Poprawa podatności płucnej pacjenta mierzona przez respirator zdefiniowana jako podatność dynamiczna > 50 ml/cmH2O. (3) Występowanie powikłań, takich jak krwawienie lub koagulopatia. (4) Niepowodzenie terapii w uzyskaniu poprawy w zakresie hipoksemii lub współpracy po 72 godzinach od rozpoczęcia terapii.

Biorąc pod uwagę, że w przypadku poprawy któregokolwiek z parametrów; utlenowanie lub podatność płuc wymagają kontynuacji terapii przez maksymalnie 4 dni.

Nebulizacja

Heparynę lub streptokinazę nebulizowano za pomocą nebulizatora siatkowego Aeroneb Pro@ Lab (Aerogen Limited, Galway, Irlandia), który jest włączony do respiratora Engström Carestation firmy GE Healthcare (General Electric Company, Finlandia). Aeroneb to nebulizator z wibrującą siatką wykonaną z palladu. Centralna płytka apertury nebulizatora ma średnicę 5 mm i jest perforowana 1000 precyzyjnie uformowanymi otworami, które wibrują z częstotliwością 128 000 razy na sekundę, w celu wytworzenia cząstek o średnicy 1-5 mikronów przy średniej MMAD (średnia średnica aerodynamiczna masy) wynosząca 2,1 mikrona. Nebulizowany lek (streptokinaza 250 000 IU lub heparyna 10 000 IU) przygotowano w 3 ml objętości wody destylowanej i nebulizowano przez 15 minut co 4 godziny. Według producenta po każdej nebulizacji w nebulizatorze pozostaje 0,3 ml objętości resztkowej. Leki w nebulizacji zostały dostarczone do obwodu na połączeniu między trójnikiem Y a rurką dotchawiczą dotchawiczą (Rysunek 1), aby zapewnić minimalną odległość między portem dostarczania nebulizacji a rurką dotchawiczą. Filtr w odnodze wydechowej (między końcem respiratora obwodu oddechowego a respiratorem) zapobiegał zanieczyszczeniu obwodu. Nawilżanie zapewniał nawilżacz Fisher& Paykel MR 370, przy czym nawilżacz został zatrzymany i odłączony od układu oddechowego 10 minut przed nebulizacją i przywrócony 10 minut po zakończeniu nebulizacji. W trakcie nebulizacji, w celu zapewnienia odpowiedniego podania leku, ustawienia wentylacji zmieniono na wentylację kontrolowaną objętościowo z TV 500 ml, RR 14/min., stosunek I:E 1:1,5, przerwa wdechowa 75% czasu wdechu, PEEP 10 cmH2O z FIO2 równym 1. W przypadku wysokiego szczytowego ciśnienia w drogach oddechowych ≥40 cmH2O objętość oddechowa była stopniowo zmniejszana, aby utrzymać szczytowe ciśnienie w drogach oddechowych

Dzień rozpoczęcia nebulizacji jest uważany za dzień 0, a odczyty dla dnia 1 rejestrowano 24 godziny po uruchomieniu nebulizatorów.

Wentylacja:

Zastosowano tryb wentylacji mechanicznej z regulacją ciśnienia i objętością (auto flow). Docelową objętość oddechową ustawiono w zakresie od 4 do 8 ml/kg, zaczynaliśmy od 6 ml/kg, a następnie zwiększaliśmy lub zmniejszaliśmy zgodnie z ciśnieniem plateau i poziomem CO2. Granica ciśnienia plateau do 30 CmH2o, CO2 utrzymywało się w granicach normy (35 - 45 mmHg), PEEP utrzymywało się na poziomie 10 mmHg; Częstość oddechów dostosowywano do poziomu CO2, a stosunek I:E utrzymywano na poziomie 1:2. Była to rutynowa praktyka w czasie badania. W próbie odstawiania od piersi zastosowano tryb spontanicznego wspomagania ciśnieniowego. Poziom wspomagania ciśnieniowego dostosowano tak, aby utrzymać docelową objętość oddechową. Rozważano ekstubację, jeśli pacjenci spełniali kryteria odzwyczajania, takie jak stabilność hemodynamiczna i współpraca, oprócz minimalnych parametrów respiratora (SpO2> 95% w trybie wspomagania ciśnieniowego < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O i FiO2 < 50%).

Wyniki

Pierwszorzędowym wynikiem był średni dzienny stosunek PaO2 do FiO2 (PaO2/FiO2). Wyniki drugorzędne obejmowały; statyczna podatność płuc, ciśnienie plateau, zmiana PaCO2, dni bez respiratora u pacjentów, którzy przeżyli przy wypisie z OIT, śmiertelność na OIT przy wypisie z OIT i profil krzepnięcia oraz występowanie jakichkolwiek powikłań krwotocznych.

Szacowanie wielkości próby i analiza statystyczna:

Liczebność próby obliczona po uzyskaniu wstępnych danych od 5 pacjentów z grupy kontrolnej, dla których średnia (SD) stosunku PaO2/FiO2 w dniu 8 wyniosła 82(13). Zakładając 30% różnicę między grupami i używając oprogramowania G power (wersja 3.1.3, Düsseldorf, Niemcy) z mocą 95% i błędem alfa oraz z podwojonym SD, całkowita wielkość próby wynosiła 57 pacjentów, zwiniętych do 60 z powodu możliwego odpadnięcia.

Dane zbadano pod kątem normalności rozkładu testem Kołmogorowa-Smirnowa (P