Streptochinasi rispetto alla nebulizzazione di eparina non frazionata nell'ARDS grave

Metodi:

Il presente studio è stato condotto nell'unità di terapia intensiva di un ospedale universitario terziario dopo l'approvazione da parte del Comitato etico e di ricerca locale e dopo aver ottenuto un consenso informato scritto dal primo parente dei pazienti reclutati.

Ai tutori dei pazienti con ARDS grave che soddisfacevano i criteri di inclusione del nostro studio è stato offerto di partecipare allo studio. La randomizzazione ai gruppi di eparina o streptochinasi è stata applicata ai pazienti che il primo parente ha accettato di partecipare allo studio, mentre i pazienti che il primo parente ha rifiutato di partecipare sono stati seguiti come gruppo di controllo. Il consenso informato scritto per partecipare allo studio e per sottoporsi alla randomizzazione nel gruppo eparina o streptochinasi è stato firmato dai tutori che hanno approvato la partecipazione dei loro pazienti. Il consenso informato scritto per l'utilizzo dei dati dei pazienti è stato firmato dai tutori che hanno rifiutato la partecipazione dei loro pazienti.

I pazienti adulti di età compresa tra 21 e 60 anni e ricoverati nella nostra terapia intensiva con diagnosi di ARDS secondo la definizione di Berlino (12) sono stati esaminati e seguiti per la presenza dei seguenti criteri di inclusione;

• ARDS grave con rapporto PO2/FiO2
• Fallimento della manovra di reclutamento (RM), (13) posizione prona (PP) (14) o blocco neuromuscolare (NMB) (15) per migliorare l'ipossiemia.
• Nessuna controindicazione alla terapia trombolitica o anticoagulante (es. Coagulopatia, trombocitopenia indotta da eparina, precedente somministrazione di streptochinasi, allergia nota o sospetta all'eparina o alla streptochinasi, anamnesi di emorragia intracranica negli ultimi 12 mesi, pazienti con un catetere epidurale in sede o che potrebbe essere posizionato entro le successive 48 ore.) .

Solo i pazienti che hanno tutti e tre i criteri sono stati inclusi nello studio in seguito al consenso del primo parente.

Sono stati reclutati sessanta pazienti con ARDS grave con fallimento di RM, PP e NMB e assenza di controindicazione alla terapia trombolitica o anticoagulante.

Quaranta pazienti che il tutore ha accettato di partecipare attivamente allo studio sono stati assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi:

Gruppo (I): 20 pazienti hanno ricevuto eparina non frazionata per via inalatoria alla dose di 10000 UI/4h mediante nebulizzatore, con la dose giornaliera totale di eparina non frazionata nebulizzata di 60.000 UI

Gruppo (II): 20 pazienti hanno ricevuto streptochinasi per via inalatoria alla dose di 250.000 UI/4h per nebulizzatore, con la dose giornaliera totale di streptochinasi nebulizzata 1.500.000 UI.

Una serie casuale di numeri è stata generata dal computer (www.randomizer.org), e ogni numero è stato sigillato in una busta opaca, e le buste sono state conservate in terapia intensiva. Una busta è stata selezionata casualmente dopo che un paziente è stato selezionato per il reclutamento e il suo primo parente ha acconsentito. La chiave per l'assegnazione dei numeri a entrambi i gruppi è stata archiviata su un dispositivo USB crittografato con uno degli investigatori. Uno degli investigatori era responsabile della preparazione del nebulizzatore del farmaco mentre l'infermiere e il medico di terapia intensiva che si occupavano del caso e registravano i dati erano all'oscuro del gruppo di pazienti.

Venti pazienti il ​​cui tutore ha rifiutato di partecipare attivamente allo studio ma ha accettato di partecipare passivamente acconsentendo all'utilizzo dei propri dati, sono stati assegnati al Gruppo III, o gruppo di controllo.

Tutti i pazienti hanno ricevuto il protocollo di terapia intensiva di routine per i casi di ARDS incluso il protocollo ventilatorio specifico (16) con monitoraggio e registrazione dei seguenti parametri: PaO2 [pressione arteriosa parziale dell'ossigeno], FiO2 [frazione di ossigeno inspirato], rapporto PaO2/FiO2 , compliance polmonare [ml/cmH2o], pressione massima delle vie aeree [cmH2o], profilo della coagulazione [conta piastrinica, concentrazione di protrombina, INR (International Normalized Ratio), tempo di sanguinamento] e qualsiasi effetto collaterale o complicanza come sanguinamento, coagulopatia, HIT (Heparin Induced trombocitopenia) e reazioni allergiche.

Inizio e termine della terapia:

Il nebulizzatore di eparina o il nebulizzatore di streptochinasi (a seconda del gruppo di studio) continuerà fino al verificarsi di uno o più dei seguenti: (1) Miglioramento dell'ipossiemia come determinato dal rapporto PaO2/FiO2 >300. (2) Miglioramento della compliance polmonare del paziente misurata dal ventilatore definita come compliance dinamica > 50 ml/cmH2O. (3) Il verificarsi di complicanze come sanguinamento o coagulopatia. (4) Insuccesso della terapia nel produrre un miglioramento dell'ipossiemia o della compliance dopo 72 ore dall'inizio della terapia.

Considerato che in caso di miglioramento di uno dei due parametri; l'ossigenazione o la compliance polmonare imporranno la continuazione della terapia per un massimo di 4 giorni.

Nebulizzazione

L'eparina o la streptochinasi sono state nebulizzate dal nebulizzatore a rete Aeroneb Pro@ Lab (Aerogen Limited, Galway, Irlanda) incorporato nel ventilatore Engström Carestation di GE Healthcare (General Electric Company, Finlandia). Il nebulizzatore Aeroneb è un nebulizzatore a rete vibrante in palladio. La piastra di apertura centrale del nebulizzatore ha un diametro di 5 mm ed è perforata con 1000 fori formati con precisione, che vibrano a 128.000 volte al secondo, per produrre particelle con dimensioni di 1-5 micron di diametro con MMAD medio (diametro aerodinamico di massa media) è 2,1 micron. Il farmaco nebulizzato (streptochinasi 250.000 UI o eparina 10.000 UI) è stato preparato in 3 ml di volume di acqua distillata e nebulizzato per un periodo di 15 minuti ogni 4 ore. Secondo il produttore, dopo ogni nebulizzazione rimangono nel nebulizzatore 0,3 ml di volume residuo. I farmaci nebulizzati sono stati erogati al circuito alla giunzione tra il raccordo a Y e l'ETT (Figura 1) per consentire la distanza minima tra la porta di erogazione della nebulizzazione e l'ETT. Un filtro nel ramo espiratorio (tra l'estremità del ventilatore del circuito respiratorio e la macchina del ventilatore) ha impedito la contaminazione del circuito. L'umidificazione è stata fornita dall'umidificatore Fisher&Paykel MR 370, con l'umidificatore arrestato e scollegato dal circuito respiratorio 10 minuti prima della nebulizzazione e ripristinato 10 minuti dopo la fine della nebulizzazione. Durante la nebulizzazione, per garantire un'adeguata somministrazione del farmaco, le impostazioni ventilatorie sono state modificate in ventilazione a volume controllato con TV 500 ml, RR 14/min., rapporto I:E di 1:1,5, pausa inspiratoria 75% del tempo inspiratorio, PEEP 10 cmH2O con FIO2 di 1. In caso di pressione delle vie aeree di picco elevata ≥40 cmH2O, il volume corrente è stato ridotto gradualmente per mantenere la pressione delle vie aeree di picco

Il giorno di inizio della nebulizzazione è considerato il giorno 0 e le letture per il giorno 1 sono state registrate 24 ore dopo l'inizio dei nebulizzatori.

Ventilazione:

È stata utilizzata una modalità di ventilazione meccanica a volume regolato dalla pressione (flusso automatico). Il volume corrente target è stato fissato in un intervallo compreso tra 4 e 8 ml/kg, abbiamo iniziato con 6 ml/kg, quindi aumentato o diminuito in base alla pressione di Plateau e al livello di CO2. Il limite della pressione di plateau fino a 30 CmH2o e la CO2 è stata mantenuta entro il limite normale (35 - 45 mmHg), la PEEP è stata mantenuta a 10 mmHg; la frequenza respiratoria è stata regolata in base al livello di CO2 e il rapporto I:E è stato mantenuto a 1: 2. questa era una pratica di routine al momento dello studio. La prova di svezzamento ha utilizzato una modalità di supporto della pressione spontanea. Il livello di pressione di supporto è stato regolato per mantenere il volume corrente target. L'estubazione è stata presa in considerazione se i pazienti soddisfacevano i criteri dello svezzamento come essere emodinamicamente stabili e cooperativi oltre al parametro minimo del ventilatore (SpO2> 95% in modalità di supporto pressorio < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O e FiO2 < 50%).

Risultati

L'outcome primario era il rapporto medio giornaliero tra PaO2 e FiO2 (PaO2/FiO2). I risultati secondari includevano; compliance polmonare statica, pressione di plateau, variazione della PaCO2, giorni di assenza di ventilazione nei pazienti sopravvissuti alla dimissione dall'ICU, mortalità dall'ICU alla dimissione dall'ICU e profilo della coagulazione e comparsa di eventuali complicanze emorragiche.

Stima della dimensione del campione e analisi statistica:

La dimensione del campione calcolata dopo aver ottenuto i dati preliminari da 5 pazienti nel gruppo di controllo che ha rivelato la media (DS) del rapporto PaO2/FiO2 al giorno 8 era 82(13). Supponendo una differenza del 30% tra i gruppi e utilizzando il software G power (versione 3.1.3, Düsseldorf, Germania) con potenza del 95% ed errore alfa e con SD raddoppiata, la dimensione totale del campione era di 57 pazienti portati a 60 per possibile abbandono.

I dati sono stati esaminati per la normalità della distribuzione mediante il test di Kolmogorov-Smirnov (P