Streptokinase versus ufraktioneret heparinforstøvning ved svær ARDS

Metoder:

Den aktuelle undersøgelse blev udført på intensivafdelingen på et tertiært universitetshospital efter godkendelse af den lokale forsknings- og etikkomité og efter opnåelse af et skriftligt informeret samtykke fra den første pårørende til de rekrutterede patienter.

Værger for patienter med svær ARDS, der opfylder inklusionskriterierne i vores undersøgelse, blev tilbudt at deltage i forsøget. Randomisering til enten Heparin- eller Streptokinase-grupper blev anvendt på patienter, som de første pårørende sagde ja til at deltage i forsøget, mens patienter, som de første pårørende afviste at deltage, blev fulgt op som kontrolgruppe. Skriftligt informeret samtykke til at deltage i forsøget og til at gennemgå randomisering til enten Heparin- eller Streptokinase-gruppen blev underskrevet af værger, som godkendte deres patienter til at deltage. Skriftligt informeret samtykke til at bruge patientdata blev underskrevet af værger, der nægtede deres patienter at deltage.

Voksne patienter i alderen 21-60 år og indlagt på vores ICU med diagnosen ARDS i henhold til Berlin-definitionen (12) blev undersøgt og fulgt op for tilstedeværelsen af ​​følgende inklusionskriterier;

• Svær ARDS med PO2/FiO2-forhold
• Mislykket rekrutteringsmanøvre (RM), (13) Tilbøjelig stilling (PP) (14) eller neuromuskulær blokering (NMB) (15) for at forbedre hypoxæmi.
• Ingen kontraindikationer til trombolytisk eller antikoagulerende behandling (f. Koagulopati, Heparin-induceret trombocytopeni, Tidligere administration af streptokinase, Kendt eller mistænkt allergi over for heparin eller streptokinase, Anamnese med intrakraniel blødning inden for de seneste 12 måneder, Patienter med et epiduralt kateter på plads eller vil sandsynligvis blive placeret inden for de næste 48 timer. .

Kun patienter, der har alle de tre kriterier, blev inkluderet i forsøget efter samtykke fra den første pårørende.

Tres alvorlige ARDS-patienter med svigt af RM, PP og NMB og fravær af en kontraindikation til trombolytisk eller antikoagulerende behandling blev rekrutteret.

Fyrre patienter, som værgen indvilligede i at deltage aktivt i undersøgelsen, blev tilfældigt tildelt en af ​​de to grupper:

Gruppe (I): 20 patienter modtog inhaleret ufraktioneret heparin i en dosis på 10.000 IE/4t med forstøver, med den samlede daglige dosis af forstøvet ufraktioneret heparin 60.000 IE

Gruppe (II): 20 patienter modtog inhaleret streptokinase i en dosis på 250.000 IE/4t med forstøver, med den samlede daglige dosis af forstøvet streptokinase 1.500.000 IE.

Et tilfældigt sæt tal blev genereret af computeren (www.randomizer.org), og hvert nummer blev forseglet i en uigennemsigtig konvolut, og konvolutterne blev opbevaret på intensivafdelingen. En kuvert blev tilfældigt udvalgt, efter at en patient var blevet udvalgt til rekruttering og hans/hendes første pårørende gav samtykke. Nøglen til at tildele numre til begge grupper blev gemt på krypteret USB-enhed hos en af ​​efterforskerne. En af efterforskerne var ansvarlig for at forberede medicinforstøveren, mens sygeplejersken og ICU-lægen, der deltog i sagen og registrerede dataene, blev blindet for patientgruppen.

Tyve patienter, som værge afviste at deltage aktivt i undersøgelsen, men accepterede at deltage passivt ved at give samtykke til at bruge deres data, blev tildelt som gruppe III eller kontrolgruppen.

Alle patienter modtog rutineintensiv plejeprotokol for tilfælde af ARDS inklusive den specifikke ventilatoriske protokol (16) med overvågning og registrering af følgende parametre: PaO2 [arterielt partialtryk af oxygen], FiO2 [Fraktion af indåndet oxygen], PaO2/FiO2-forhold , Lungecompliance [ml/cmH2o], peak luftvejstryk [cmH2o], koagulationsprofil [trombocyttal, protrombinkoncentration, INR (International Normalized Ratio), blødningstid] og eventuelle bivirkninger eller komplikationer som blødning, koagulopati, HIT (heparininduceret) trombocytopeni) og allergiske reaktioner.

Start og afslutning af terapi:

Heparin-forstøver eller Streptokinase-forstøver (ifølge undersøgelsesgruppen) vil fortsætte indtil forekomsten af ​​en eller flere af følgende: (1) Forbedring af hypoxæmien bestemt ved PaO2/FiO2-forhold >300. (2) Forbedring af patientens pulmonale compliance målt med ventilator defineret som dynamisk compliance > 50 ml/cmH2O. (3) Forekomsten af ​​komplikationer som blødning eller koagulopati. (4) Behandlingens manglende frembringelse af forbedring af hypoxæmi eller compliance efter 72 timer efter påbegyndelse af behandlingen.

I betragtning af, at i tilfælde af forbedring i begge parametre; iltning eller pulmonal compliance vil kræve fortsættelse af behandlingen i maksimalt 4 dage.

Forstøvning

Heparin eller Streptokinase blev forstøvet af Aeroneb Pro@ Lab mesh-forstøver (Aerogen Limited, Galway, Irland), som er inkorporeret i GE Healthcares Engström Carestation-ventilator (General Electric Company, Finland). Aeroneb forstøver er en palladium vibrerende mesh forstøver. Den centrale åbningsplade på forstøveren er 5 mm i diameter og er perforeret med 1000 præcisionsformede huller, der vibrerer med 128.000 gange pr. sekund, for at producere partiklerne med størrelse 1-5 mikron i diameter med gennemsnitlig MMAD (Mean Mass Aerodynamisk Diameter) er 2,1 mikron. Den forstøvede medicin (enten streptokinase 250.000 IE eller heparin 10.000 IE) blev fremstillet i 3 ml volumen destilleret vand og forstøvet i en periode på 15 minutter hver 4. time. Ifølge producenten er der 0,3 ml restvolumen tilbage i forstøveren efter hver forstøver. Forstøvede medikamenter blev leveret til kredsløbet ved krydset mellem Y-stykket og ETT (Figur 1) for at tillade den minimale afstand mellem forstøverleveringsporten og ETT. Et filter i den ekspiratoriske lem (mellem ventilatorenden af ​​åndedrætskredsløbet og ventilatormaskinen) forhindrede kontaminering af kredsløbet. Befugtning blev leveret af Fisher& Paykel MR 370 befugter, hvor befugteren blev stoppet og afbrudt fra åndedrætskredsløbet 10 minutter før forstøvning og genoprettet 10 minutter efter afslutningen af ​​forstøvningen. Under forstøvningen blev de respiratoriske indstillinger ændret til volumenstyret ventilation med TV 500 ml, RR 14/min., I: E-forhold på 1:1,5, indåndingspause 75 % af indåndingstiden, PEEP 10 for at sikre tilstrækkelig lægemiddelafgivelse. cmH2O med FIO2 på 1. I tilfælde af højt peak luftvejstryk ≥40 cmH2O blev tidalvolumenet gradvist reduceret for at holde peak luftvejstryk

Dagen for start af forstøver betragtes som dag 0, og aflæsninger for dag 1 blev registreret 24 timer efter starten af ​​forstøvere.

Ventilation:

En trykreguleret volumenstyret tilstand (autoflow) af mekanisk ventilation blev brugt. Måltidalvolumenet blev sat til et område fra 4 til 8 ml/kg, vi startede med 6 ml/kg og derefter øget eller reduceret i henhold til plateautryk og CO2-niveau. Plateautrykgrænse op til 30 CmH2o, og CO2 blev holdt inden for normal grænse (35 - 45 mmHg), PEEP blev holdt på 10 mmHg; Respirationsfrekvensen blev justeret i henhold til CO2-niveauet, og I:E-forholdet blev opretholdt på 1:2. Dette var rutinepraksis på tidspunktet for undersøgelsen. Forsøget med fravænning brugte en spontan trykstøttetilstand. Niveauet af trykstøtten blev justeret for at opretholde målet tidalvolumen. Ekstubation blev overvejet, hvis patienterne opfylder kriterierne for fravænning, såsom at være hæmodynamisk stabile og samarbejdsvillige ud over minimal ventilatorparameter (SpO2> 95 % på en trykstøttetilstand < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O og FiO2 < 50 %).

Resultater

Det primære resultat var det gennemsnitlige daglige forhold mellem PaO2 og FiO2 (PaO2/FiO2). De sekundære resultater omfattede; statisk lungecompliance, plateautryk, ændring i PaCO2, ventilator-off-dage hos overlevende patienter ved ICU-udskrivning, ICU-dødelighed ved udskrivelse fra ICU og koagulationsprofil og forekomst af eventuelle blødningskomplikationer.

Prøvestørrelsesestimation og statistisk analyse:

Prøvestørrelse beregnet efter indhentning af foreløbige data fra 5 patienter i kontrolgruppen, der afslørede gennemsnit (SD) af PaO2/FiO2-forhold på dag 8 var 82(13). Forudsat 30 % forskel mellem grupper og ved at bruge G power software (version 3.1.3, Düsseldorf, Tyskland) med effekt 95 % og alfa-fejl og med fordobling af SD var den samlede prøvestørrelse 57 patienter rullet op til 60 for muligt frafald.

Dataene blev undersøgt for normalitet af distribution ved Kolmogorov-Smirnov test (P