Streptokinase versus unfraktionierte Heparin-Verneblung bei schwerem ARDS

Methoden:

Die aktuelle Studie wurde auf der Intensivstation einer tertiären Universitätsklinik nach Genehmigung durch die lokale Forschungs- und Ethikkommission und nach Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung der ersten Angehörigen der rekrutierten Patienten durchgeführt.

Den Erziehungsberechtigten der Patienten mit schwerem ARDS, die die Einschlusskriterien unserer Studie erfüllten, wurde angeboten, an der Studie teilzunehmen. Patienten, deren erste Angehörige einer Teilnahme an der Studie zustimmten, wurden randomisiert entweder Heparin- oder Streptokinase-Gruppen zugeteilt, während Patienten, deren erste Angehörige die Teilnahme ablehnten, als Kontrollgruppe weiterverfolgt wurden. Die schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie und zur Randomisierung in die Heparin- oder Streptokinase-Gruppe wurde von den Erziehungsberechtigten unterzeichnet, die ihre Patienten zur Teilnahme zugelassen haben. Die schriftliche Einverständniserklärung zur Verwendung der Patientendaten wurde von den Erziehungsberechtigten unterzeichnet, die die Teilnahme ihrer Patienten ablehnten.

Erwachsene Patienten im Alter von 21-60 Jahren, die auf unserer Intensivstation mit der Diagnose ARDS nach Berliner Definition (12) aufgenommen wurden, wurden auf das Vorliegen der folgenden Einschlusskriterien untersucht und nachbeobachtet;

• Schweres ARDS mit PO2/FiO2-Verhältnis
• Versagen des Rekrutierungsmanövers (RM), (13) Bauchlage (PP) (14) oder neuromuskulärer Block (NMB) (15) zur Verbesserung der Hypoxämie.
• Keine Kontraindikationen für eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie (z. Gerinnungsstörung, Heparin-induzierte Thrombozytopenie, frühere Gabe von Streptokinase, bekannte oder vermutete Allergie gegen Heparin oder Streptokinase, intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten, Patienten mit angelegtem oder wahrscheinlich innerhalb der nächsten 48 h gelegtem Epiduralkatheter.) .

Nur Patienten, die alle drei Kriterien erfüllten, wurden in die Studie aufgenommen, nachdem der erste Angehörige eingewilligt hatte.

Es wurden 60 Patienten mit schwerem ARDS mit Versagen von RM, PP und NMB und ohne Kontraindikation für eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie rekrutiert.

Vierzig Patienten, deren Vormund einer aktiven Teilnahme an der Studie zustimmte, wurden nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Gruppen zugeteilt:

Gruppe (I): 20 Patienten erhielten inhaliertes unfraktioniertes Heparin in einer Dosis von 10.000 IE/4 h durch einen Vernebler, wobei die tägliche Gesamtdosis von vernebeltem unfraktioniertem Heparin 60.000 IE betrug

Gruppe (II): 20 Patienten erhielten inhalierte Streptokinase in einer Dosis von 250.000 IE/4 h durch einen Vernebler, wobei die tägliche Gesamtdosis an vernebelter Streptokinase 1.500.000 IE betrug.

Ein zufälliger Satz von Zahlen wurde vom Computer generiert (www.randomizer.org), und jede Nummer wurde in einem undurchsichtigen Umschlag versiegelt, und die Umschläge wurden auf der Intensivstation aufbewahrt. Ein Umschlag wurde nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, nachdem ein Patient für die Rekrutierung ausgewählt wurde und seine/ihre ersten Angehörigen zugestimmt hatten. Der Schlüssel für die Zuordnung von Nummern zu beiden Gruppen wurde bei einem der Ermittler auf einem verschlüsselten USB-Gerät gespeichert. Einer der Ermittler war für die Vorbereitung des Medikamentenverneblers verantwortlich, während die Krankenschwester und der Arzt der Intensivstation, die den Fall betreuten und die Daten aufzeichneten, gegenüber der Patientengruppe verblindet waren.

Zwanzig Patienten, deren Vormund es ablehnte, aktiv an der Studie teilzunehmen, sich jedoch bereit erklärten, passiv teilzunehmen, indem sie der Verwendung ihrer Daten zustimmten, wurden Gruppe III oder der Kontrollgruppe zugeordnet.

Alle Patienten erhielten das Routine-Intensivprotokoll für ARDS-Fälle einschließlich des spezifischen Beatmungsprotokolls (16) mit Überwachung und Aufzeichnung der folgenden Parameter: PaO2 [arterieller Sauerstoffpartialdruck], FiO2 [Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs], PaO2/FiO2-Verhältnis , Lungencompliance [ml/cmH2o], Atemwegsspitzendruck [cmH2o], Gerinnungsprofil [Thrombozytenzahl, Prothrombinkonzentration, INR (International Normalized Ratio), Blutungszeit] und alle Nebenwirkungen oder Komplikationen wie Blutungen, Koagulopathie, HIT (Heparin Induced Thrombozytopenie) und allergische Reaktionen.

Beginn und Ende der Therapie:

Heparin-Vernebler oder Streptokinase-Vernebler (je nach Studiengruppe) wird fortgesetzt, bis eines oder mehrere der folgenden Ereignisse auftreten: (1) Verbesserung der Hypoxämie, bestimmt durch ein PaO2/FiO2-Verhältnis > 300. (2) Verbesserung der pulmonalen Compliance des Patienten, gemessen durch das Beatmungsgerät, definiert als dynamische Compliance > 50 ml/cmH2O. (3) Das Auftreten von Komplikationen wie Blutungen oder Gerinnungsstörungen. (4) Versagen der Therapie, eine Verbesserung der Hypoxämie oder Compliance nach 72 Stunden nach Beginn der Therapie zu bewirken.

In Anbetracht dessen, dass im Falle einer Verbesserung eines der Parameter; Oxygenierung oder pulmonale Compliance erfordern eine Fortsetzung der Therapie für maximal 4 Tage.

Verneblung

Heparin oder Streptokinase wurden durch einen Aeroneb Pro® Lab Mesh-Zerstäuber (Aerogen Limited, Galway, Irland) zerstäubt, der in das Beatmungsgerät Engström Carestation von GE Healthcare (General Electric Company, Finnland) eingebaut ist. Der Aeroneb-Vernebler ist ein Palladium-Vibrationsnetz-Vernebler. Die zentrale Blendenplatte des Zerstäubers hat einen Durchmesser von 5 mm und ist mit 1000 präzisionsgeformten Löchern perforiert, die 128.000 Mal pro Sekunde vibrieren, um Partikel mit einer Größe von 1-5 Mikron im Durchmesser mit durchschnittlichem MMAD (mittlerer aerodynamischer Massendurchmesser) zu erzeugen 2,1 Mikrometer. Das vernebelte Medikament (entweder Streptokinase 250.000 IE oder Heparin 10.000 IE) wurde in einem Volumen von 3 ml destilliertem Wasser zubereitet und alle 4 Stunden für einen Zeitraum von 15 Minuten vernebelt. Nach jeder Verneblung verbleiben laut Hersteller 0,3 ml Restvolumen im Vernebler. Vernebelte Medikamente wurden dem Kreislauf an der Verbindungsstelle zwischen dem Y-Stück und dem ETT (Abbildung 1) zugeführt, um den minimalen Abstand zwischen der Vernebelungsabgabeöffnung und dem ETT zu ermöglichen. Ein Filter im Exspirationsschenkel (zwischen dem beatmungsseitigen Ende des Beatmungskreislaufs und dem Beatmungsgerät) verhinderte eine Kontamination des Kreislaufs. Die Befeuchtung erfolgte durch einen Befeuchter Fisher & Paykel MR 370, wobei der Befeuchter 10 Minuten vor der Vernebelung angehalten und vom Atmungskreislauf getrennt und 10 Minuten nach dem Ende der Vernebelung wiederhergestellt wurde. Während der Verneblung wurden zur Sicherstellung einer adäquaten Medikamentenabgabe die Beatmungseinstellungen auf volumenkontrollierte Beatmung mit TV 500 ml, AF 14/min, I:E-Verhältnis 1:1,5, Inspirationspause 75 % der Inspirationszeit, PEEP 10 geändert cmH2O mit FIO2 von 1. Bei einem hohen Atemwegsspitzendruck von ≥ 40 cmH2O wurde das Atemzugvolumen schrittweise verringert, um den Atemwegsspitzendruck aufrechtzuerhalten

Der Tag des Beginns der Verneblung gilt als Tag 0, und die Messwerte für Tag 1 wurden 24 Stunden nach Beginn der Vernebler aufgezeichnet.

Belüftung:

Es wurde ein druckregulierter volumengesteuerter Modus (Autoflow) der mechanischen Beatmung verwendet. Das Zielatemzugvolumen wurde auf einen Bereich von 4 bis 8 ml/kg eingestellt, wir begannen mit 6 ml/kg und erhöhten oder verringerten uns dann je nach Plateaudruck und CO2-Gehalt. Plateau-Druckgrenze bis zu 30 CmH2o und CO2 wurde innerhalb der normalen Grenze (35–45 mmHg) gehalten, PEEP wurde auf 10 mmHg gehalten; Die Atemfrequenz wurde entsprechend dem CO2-Gehalt angepasst und das I:E-Verhältnis wurde auf 1:2 gehalten. Dies war zum Zeitpunkt der Studie Routinepraxis. Der Entwöhnungsversuch verwendete einen spontanen Druckunterstützungsmodus. Die Höhe der Druckunterstützung wurde angepasst, um das Zielatemzugvolumen aufrechtzuerhalten. Eine Extubation wurde erwogen, wenn die Patienten die Entwöhnungskriterien wie hämodynamisch stabil und kooperativ sowie minimale Beatmungsparameter (SpO2 > 95 % im Druckunterstützungsmodus < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O und FiO2 < 50 %) erfüllten.

Ergebnisse

Das primäre Ergebnis war das mittlere tägliche Verhältnis von PaO2 zu FiO2 (PaO2/FiO2). Die sekundären Ergebnisse enthalten; statische Lungencompliance, Plateaudruck, Veränderung des PaCO2, Tage ohne Beatmung bei überlebenden Patienten bei Entlassung aus der Intensivstation, Sterblichkeit aus der Intensivstation bei Entlassung aus der Intensivstation und Gerinnungsprofil und Auftreten von Blutungskomplikationen.

Schätzung der Stichprobengröße und statistische Analyse:

Die Stichprobengröße wurde berechnet, nachdem vorläufige Daten von 5 Patienten in der Kontrollgruppe erhalten wurden, die den Mittelwert (SD) des PaO2/FiO2-Verhältnisses am Tag 8 von 82 (13) ergaben. Unter der Annahme eines Unterschieds von 30 % zwischen den Gruppen und unter Verwendung der G Power-Software (Version 3.1.3, Düsseldorf, Deutschland) mit Power 95 % und Alpha-Fehler und mit Verdopplung der SD betrug die Gesamtstichprobengröße 57 Patienten, die wegen eines möglichen Abbruchs auf 60 erhöht wurden.

Die Daten wurden mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test (P