Streptokinase versus ufraksjonert heparinnebulisering ved alvorlig ARDS

Metoder:

Den nåværende studien ble utført på intensivavdelingen på et tertiært universitetssykehus etter godkjenning av den lokale forsknings- og etikkkomiteen og etter innhenting av et skriftlig informert samtykke fra den første pårørende til de rekrutterte pasientene.

Foresatte til pasientene med alvorlig ARDS som oppfyller inklusjonskriteriene i vår studie, ble tilbudt å delta i studien. Randomisering til enten heparin- eller streptokinase-grupper ble brukt på pasienter som de første pårørende gikk med på å delta i studien, mens pasienter som første pårørende nektet å delta ble fulgt opp som en kontrollgruppe. Skriftlig informert samtykke til å delta i forsøket og til å gjennomgå randomisering til enten Heparin- eller Streptokinase-gruppen ble signert av foresatte som godkjente pasientene deres til å delta. Skriftlig informert samtykke til å bruke pasientdata ble signert av foresatte som nektet pasientene deres å delta.

Voksne pasienter i alderen 21-60 år og innlagt på vår intensivavdeling med diagnosen ARDS i henhold til Berlin-definisjonen (12) ble undersøkt og fulgt opp for tilstedeværelse av følgende inklusjonskriterier;

• Alvorlig ARDS med PO2/FiO2-forhold
• Mislykket rekrutteringsmanøver (RM), (13) Prone Position (PP) (14) eller Neuro-Muscular Block (NMB) (15) for å forbedre hypoksemi.
• Ingen kontraindikasjoner for trombolytisk eller antikoagulerende behandling (f. Koagulopati, Heparinindusert trombocytopeni, Tidligere administrering av streptokinase, Kjent eller mistenkt allergi mot heparin eller streptokinase, Anamnese med intrakraniell blødning de siste 12 månedene, Pasienter med epiduralt kateter på plass eller sannsynligvis plassert i løpet av de neste 48 timer.) .

Bare pasienter som har alle de tre kriteriene ble inkludert i studien etter samtykke fra den første pårørende.

Seksti alvorlige ARDS-pasienter med svikt i RM, PP og NMB og fravær av kontraindikasjon for trombolytisk eller antikoagulerende terapi ble rekruttert.

Førti pasienter som foresatte gikk med på å delta aktivt i studien ble tilfeldig tildelt en av de to gruppene:

Gruppe (I): 20 pasienter fikk inhalert ufraksjonert heparin i en dose på 10 000 IE/4t med forstøver, med den totale daglige dosen av forstøvet ufraksjonert heparin 60 000 IE

Gruppe (II): 20 pasienter fikk inhalert Streptokinase i en dose på 250 000 IE/4t med forstøver, med den totale daglige dosen forstøvet streptokinase 1 500 000 IE.

Et tilfeldig sett med tall ble generert av datamaskinen (www.randomizer.org), og hvert nummer ble forseglet i en ugjennomsiktig konvolutt, og konvoluttene ble oppbevart på intensivavdelingen. En konvolutt ble tilfeldig valgt etter at en pasient ble valgt for rekruttering og hans/hennes første pårørende samtykket. Nøkkelen for å tildele numre til begge gruppene ble lagret på kryptert USB-enhet hos en av etterforskerne. En av etterforskerne var ansvarlig for å klargjøre medisinforstøveren mens sykepleieren og ICU-legen som deltok i saken og registrerte dataene ble blindet for pasientgruppen.

Tjue pasienter som verge nektet å delta aktivt i studien, men aksepterte å delta passivt ved å samtykke til bruk av dataene deres, ble tildelt gruppe III eller kontrollgruppen.

Alle pasienter mottok den rutinemessige intensivbehandlingsprotokollen for tilfeller av ARDS inkludert den spesifikke ventilasjonsprotokollen (16) med overvåking og registrering av følgende parametere: PaO2 [arterielt partialtrykk av oksygen], FiO2 [Fraksjon av inspirert oksygen], PaO2/FiO2-forhold , Lungekompliance [ml/cmH2o], topp luftveistrykk [cmH2o], koagulasjonsprofil [blodplateantall, protrombinkonsentrasjon, INR (International Normalized Ratio), blødningstid] og eventuelle bivirkninger eller komplikasjoner som blødning, koagulopati, HIT (heparinindusert trombocytopeni) og allergiske reaksjoner.

Start og avslutning av terapi:

Heparin forstøver eller Streptokinase forstøver (i henhold til studiegruppen) vil fortsette til forekomsten av ett eller flere av følgende: (1) Forbedring av hypoksemi som bestemt av PaO2/FiO2 forhold >300. (2) Forbedring av pulmonal compliance hos pasienten målt med ventilator definert som dynamisk compliance > 50 ml/cmH2O. (3) Forekomsten av komplikasjoner som blødning eller koagulopati. (4) Mislykket behandling med å gi bedring i hypoksemi eller compliance etter 72 timer etter behandlingsstart.

Tatt i betraktning at i tilfelle forbedring i begge parameterne; oksygenering eller pulmonal compliance vil kreve fortsettelse av behandlingen i maksimalt 4 dager.

Nebulisering

Heparin eller Streptokinase ble forstøvet av Aeroneb Pro@ Lab mesh-nebulisator (Aerogen Limited, Galway, Irland) som er innlemmet i GE Healthcares Engström Carestation-ventilator (General Electric Company, Finland). Aeroneb forstøver er en palladium vibrerende mesh forstøver. Den sentrale åpningsplaten til forstøveren er 5 mm i diameter og er perforert med 1000 presisjonsformede hull, som vibrerer med 128 000 ganger per sekund, for å produsere partiklene med størrelse 1-5 mikron i diameter med gjennomsnittlig MMAD (Mean Mass Aerodynamisk Diameter) er 2,1 mikron. Den forstøvede medisinen (enten streptokinase 250 000 IE eller heparin 10 000 IE) ble fremstilt i 3 ml volum destillert vann og forstøvet i en periode på 15 minutter hver 4. time. Ifølge produsenten er det 0,3 ml restvolum igjen i forstøveren etter hver forstøver. Forstøvede medisiner ble levert til kretsen ved krysset mellom Y-stykket og ETT (Figur 1) for å tillate minimal avstand mellom forstøverleveringsporten og ETT. Et filter i ekspiratorisk lem (mellom ventilatorenden av pustekretsen og ventilatormaskinen) forhindret kontaminering av kretsen. Fukting ble levert av Fisher& Paykel MR 370 luftfukter, med luftfukteren stoppet og koblet fra pustekretsen 10 minutter før forstøver og gjenopprettet 10 minutter etter slutten av forstøveren. Under nebuliseringen, for å sikre tilstrekkelig medikamenttilførsel, ble ventilasjonsinnstillingene endret til volumkontrollert ventilasjon med TV 500 ml, RR 14/min., I: E-forhold på 1:1,5, inspirasjonspause 75 % av inspirasjonstiden, PEEP 10 cmH2O med FIO2 på 1. Ved høyt topptrykk i luftveiene ≥40 cmH2O ble tidalvolumet redusert gradvis for å opprettholde topptrykk i luftveiene

Dagen for start av forstøver regnes som dag 0 og avlesninger for dag 1 ble registrert 24 timer etter starten av forstøvere.

Ventilasjon:

En trykkregulert volumkontrollert modus (autoflow) av mekanisk ventilasjon ble brukt. Måltidevannsvolumet ble satt til et område fra 4 til 8 ml/kg, vi startet med 6 ml/kg og deretter økt eller redusert i henhold til platåtrykk og CO2-nivå. Platåtrykkgrense opp til 30 CmH2o, og CO2 ble holdt innenfor normal grense (35 - 45 mmHg), PEEP ble opprettholdt 10 mmHg; Respirasjonsfrekvensen ble justert i henhold til CO2-nivå og I:E-forholdet ble opprettholdt på 1:2. Dette var rutinemessig praksis på studietidspunktet. Forsøket med avvenning brukte en spontan trykkstøttemodus. Nivået på trykkstøtten ble justert for å opprettholde målet tidevannsvolumet. Ekstubering ble vurdert hvis pasienter oppfyller kriteriene for avvenning som å være hemodynamisk stabile og samarbeidende i tillegg til minimal ventilatorparameter (SpO2> 95 % på en trykkstøttemodus < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O og FiO2 < 50 %).

Utfall

Det primære utfallet var gjennomsnittlig daglig forhold mellom PaO2 og FiO2 (PaO2/FiO2). De sekundære resultatene inkluderte; statisk lungekompatibilitet, platåtrykk, endring i PaCO2, respiratorfrie dager hos overlevende pasienter ved utskrivning på intensivavdeling, dødelighet på intensivavdeling ved utskrivning fra intensivavdeling og koagulasjonsprofil og forekomst av eventuelle blødningskomplikasjoner.

Beregning av prøvestørrelse og statistisk analyse:

Prøvestørrelse beregnet etter innhenting av foreløpige data fra 5 pasienter i kontrollgruppen som viste gjennomsnitt (SD) av PaO2/FiO2-forhold på dag 8 var 82(13). Forutsatt 30 % forskjell mellom grupper og ved å bruke G power-programvare (versjon 3.1.3, Düsseldorf, Tyskland) med kraft 95 % og alfafeil og med dobling av SD, var den totale prøvestørrelsen 57 pasienter rullet opp til 60 for mulig frafall.

Dataene ble undersøkt for normalitet av distribusjon ved Kolmogorov-Smirnov test (P