Streptokinase versus niet-gefractioneerde heparine-verneveling bij ernstige ARDS

methoden:

De huidige studie werd uitgevoerd op de Intensive Care van een tertiair Universitair Ziekenhuis na goedkeuring door de lokale Onderzoeks- en Ethische Commissie en na het verkrijgen van een schriftelijke geïnformeerde toestemming van de eerste verwanten van de gerekruteerde patiënten.

De voogden van de patiënten met ernstige ARDS die voldeden aan de inclusiecriteria van onze studie, werden aangeboden om deel te nemen aan de studie. Randomisatie naar ofwel heparine- of streptokinasegroepen werd toegepast op patiënten van wie de eerste verwanten ermee instemden om aan het onderzoek deel te nemen, terwijl patiënten van wie de eerste verwanten weigerden deel te nemen, werden opgevolgd als een controlegroep. Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek en om randomisatie te ondergaan naar ofwel de heparine- of de streptokinasegroep werd ondertekend door de voogden die hun patiënten toestemming gaven om deel te nemen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het gebruik van patiëntgegevens werd ondertekend door de voogden die hun patiënten weigerden deel te nemen.

Volwassen patiënten van 21-60 jaar die op onze IC waren opgenomen met de diagnose ARDS volgens de definitie van Berlijn (12) werden onderzocht en gevolgd op de aanwezigheid van de volgende inclusiecriteria;

• Ernstige ARDS met PO2/FiO2-verhouding
• Falen van rekruteringsmanoeuvre (RM), (13) buikligging (PP) (14) of neuromusculair blok (NMB) (15) om hypoxemie te verbeteren.
• Er zijn geen contra-indicaties voor trombolytische of antistollingstherapie (bijv. Coagulopathie, door heparine geïnduceerde trombocytopenie, eerdere toediening van streptokinase, bekende of vermoede allergie voor heparine of streptokinase, voorgeschiedenis van intracraniële bloeding in de afgelopen 12 maanden, patiënten met een epidurale katheter op zijn plaats of die waarschijnlijk binnen de komende 48 uur zal worden geplaatst.) .

Alleen patiënten die aan alle drie de criteria voldeden, werden in de proef opgenomen na toestemming van de eerste verwanten.

Zestig ernstige ARDS-patiënten met falen van RM, PP en NMB en de afwezigheid van een contra-indicatie voor trombolytische of antistollingstherapie werden gerekruteerd.

Veertig patiënten van wie de voogd ermee instemde actief aan het onderzoek deel te nemen, werden willekeurig toegewezen aan een van de twee groepen:

Groep (I): 20 patiënten kregen geïnhaleerde niet-gefractioneerde heparine in een dosis van 10.000 IE/4 uur per vernevelaar, met een totale dagelijkse dosis vernevelde niet-gefractioneerde heparine 60.000 IE

Groep (II): 20 patiënten kregen geïnhaleerd streptokinase in een dosis van 250.000 IE/4 uur via een vernevelaar, met een totale dagelijkse dosis verneveld streptokinase van 1.500.000 IE.

Een willekeurige reeks getallen werd gegenereerd door de computer (www.randomizer.org), en elk nummer was verzegeld in een ondoorzichtige envelop en de enveloppen werden op de ICU bewaard. Eén envelop werd willekeurig geselecteerd nadat een patiënt was geselecteerd voor rekrutering en zijn/haar naaste verwanten ermee instemden. De sleutel voor het toewijzen van nummers aan beide groepen werd bij een van de onderzoekers opgeslagen op een versleuteld USB-apparaat. Een van de onderzoekers was verantwoordelijk voor het voorbereiden van de medicatievernevelaar, terwijl de verpleegkundige en de IC-arts die de casus bijwoonden en de gegevens registreerden, blind waren voor de patiëntengroep.

Twintig patiënten van wie de voogd weigerde actief deel te nemen aan het onderzoek, maar accepteerden om passief deel te nemen door toestemming te geven voor het gebruik van hun gegevens, werden toegewezen aan Groep III, of de controlegroep.

Alle patiënten ontvingen het routinematige intensive care-protocol voor gevallen van ARDS, inclusief het specifieke beademingsprotocol (16) met monitoring en registratie van de volgende parameters: PaO2 [arteriële partiële zuurstofdruk], FiO2 [fractie van ingeademde zuurstof], PaO2/FiO2-ratio , longcompliantie [ml/cmH2o], piekluchtwegdruk [cmH2o], stollingsprofiel [aantal bloedplaatjes, protrombineconcentratie, INR (International Normalised Ratio), bloedingstijd] en eventuele bijwerkingen of complicaties zoals bloeding, coagulopathie, HIT (heparine geïnduceerde trombocytopenie) en allergische reacties.

Start en beëindiging van de therapie:

Heparine-vernevelaar of Streptokinase-vernevelaar (volgens de studiegroep) zal doorgaan tot het optreden van een of meer van de volgende: (1) Verbetering van de hypoxemie zoals bepaald door PaO2/FiO2-ratio >300. (2) Verbetering van de pulmonale compliantie van de patiënt, gemeten door een beademingsapparaat, gedefinieerd als dynamische compliantie > 50 ml/cmH2O. (3) Het optreden van complicaties zoals bloedingen of coagulopathie. (4) Falen van de therapie om verbetering van hypoxemie of therapietrouw te bewerkstelligen na 72 uur na aanvang van de therapie.

Overwegend dat in geval van verbetering in een van beide parameters; oxygenatie of pulmonale compliantie verplicht voortzetting van de therapie gedurende maximaal 4 dagen.

verneveling

Heparine of streptokinase werden verneveld door de Aeroneb Pro@Lab mesh-vernevelaar (Aerogen Limited, Galway, Ierland) die is opgenomen in de Engström Carestation-ventilator van GE Healthcare (General Electric Company, Finland). De Aeroneb-vernevelaar is een vibrerende mesh-vernevelaar van palladium. De centrale openingplaat van de vernevelaar heeft een diameter van 5 mm en is geperforeerd met 1000 nauwkeurig gevormde gaten, die 128.000 keer per seconde trillen, om de deeltjes te produceren met een diameter van 1-5 micron met een gemiddelde MMAD (Mean Mass Aerodynamic Diameter). 2,1 micron. De vernevelde medicatie (streptokinase 250.000 IE of heparine 10.000 IE) werd bereid in 3 ml gedestilleerd water en elke 4 uur gedurende 15 minuten verneveld. Volgens de fabrikant blijft er na elke verneveling 0,3 ml restvolume in de vernevelaar achter. Vernevelde medicijnen werden afgegeven aan het circuit op de kruising tussen het Y-stuk en de ETT (Afbeelding 1) om de minimale afstand tussen de vernevelingstoedieningspoort en de ETT mogelijk te maken. Een filter in de expiratoire tak (tussen het ventilatoruiteinde van het beademingscircuit en het beademingsapparaat) voorkwam verontreiniging van het circuit. Bevochtiging werd geleverd door Fisher& Paykel MR 370 luchtbevochtiger, waarbij de luchtbevochtiger 10 minuten voor de verneveling werd gestopt en losgekoppeld van het beademingscircuit en 10 minuten na het einde van de verneveling werd hersteld. Tijdens de verneveling werden de beademingsinstellingen gewijzigd in volumegecontroleerde beademing met TV 500 ml, RR 14/min., I:E-verhouding van 1:1,5, inspiratoire pauze 75% van de inspiratoire tijd, PEEP 10, om een ​​adequate medicijnafgifte te garanderen cmH2O met FIO2 van 1. In het geval van een hoge luchtwegpiekdruk ≥ 40 cmH2O, werd het teugvolume geleidelijk verlaagd om de luchtwegpiekdruk te behouden.

De startdag van de verneveling wordt beschouwd als dag 0 en de aflezingen voor dag 1 werden 24 uur na de start van de vernevelaars geregistreerd.

Ventilatie:

Er werd een drukgeregelde volumegestuurde modus (autoflow) van mechanische ventilatie gebruikt. Het beoogde ademvolume werd ingesteld op een bereik van 4 tot 8 ml/kg, we begonnen met 6 ml/kg en verhoogden of daalden vervolgens volgens de plateaudruk en het CO2-niveau. Plateaudruklimiet tot 30 CmH2o, en CO2 werd binnen de normale limiet gehouden (35 - 45 mmHg), PEEP werd gehandhaafd op 10 mmHg; de ademhalingsfrequentie werd aangepast aan het CO2-niveau en de I:E-verhouding werd gehandhaafd op 1:2. dit was routinepraktijk ten tijde van het onderzoek. Bij de proef met spenen werd gebruik gemaakt van een spontane drukondersteunende modus. Het niveau van drukondersteuning werd aangepast om het beoogde teugvolume te behouden. Extubatie werd overwogen als patiënten voldeden aan de criteria voor ontwenning, zoals hemodynamisch stabiel en coöperatief naast de minimale ventilatorparameter (SpO2> 95% op een drukondersteunende modus < 10 cm H2O, PEEP < 5 cm H2O en FiO2 < 50%).

Uitkomsten

Het primaire resultaat was de gemiddelde dagelijkse verhouding van PaO2 tot FiO2 (PaO2/FiO2). De secundaire uitkomsten inbegrepen; statische longcompliantie, plateaudruk, verandering in PaCO2, beademingsdagen bij overlevende patiënten bij ontslag op de IC, mortaliteit op de IC bij ontslag van de IC en stollingsprofiel en optreden van eventuele bloedingscomplicaties.

Schatting van de steekproefomvang en statistische analyse:

De steekproefomvang berekend na het verkrijgen van voorlopige gegevens van 5 patiënten in de controlegroep die het gemiddelde (SD) van de PaO2/FiO2-ratio op dag 8 onthulden, was 82(13). Uitgaande van 30% verschil tussen groepen en met behulp van G power software (versie 3.1.3, Düsseldorf, Duitsland) met power 95% en alfafout en met een verdubbeling van de SD, was de totale steekproefomvang 57 patiënten opgerold tot 60 voor mogelijke uitval.

De gegevens werden onderzocht op normaliteit van de verdeling door middel van de Kolmogorov-Smirnov-test (P