進行性固形腫瘍患者におけるヒト血管内皮増殖因子受容体-2を標的とするヒト化モノクローナル抗体HLX06の研究

血管新生は、癌の発生において重要な役割を果たします。 VEGF ファミリーとその受容体 (VEGFR) は、腫瘍性血管新生における役割がよく特徴付けられています。 VEGFR2 は、KDR 遺伝子がコードする V 型受容体チロシンキナーゼに属し、血管内皮細胞に発現しています。 これは、血管内皮の移動と増殖を調節する血管内皮増殖因子シグナルに対する一次応答者です。 VEGFR2 の発現は、血管肉腫、カポジ肉腫を含む複数の腫瘍タイプで見られます。 上皮癌では、中皮腫、非小細胞肺癌、胎児性癌で VEGFR2 の発現が見られます。 小分子阻害剤または生物学的薬剤のいずれかを使用して血管新生を標的とすることは、現在の癌管理で広く使用されています。 現在承認されている抗血管新生生物学的薬剤には、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプトが含まれます。 その中で、ラムシルマブ (IMC-1121B) は血管内皮増殖因子受容体 2 (VEGFR2) を標的とします。 ラムシルマブは、進行した胃または胃食道接合部腺癌患者の二次治療としてパクリタキセルと併用することが承認されています。

ラムシルマブは胃がんに対して承認されていますが、全生存率の改善はまだ満足のいくものではありません。 パクリタキセルと併用すると、全生存期間が 6 週間延長されます。 これまでのところ、ラムシルマブの有効性を予測するために利用できるバイオマーカーはありません。 したがって、VEGFR2 も標的とする新しいモノクローナル抗体は、がん患者により良い効果をもたらす可能性があります。

HLX06 は、VEGFR2 を標的とする新しい完全ヒトモノクローナル抗体です。 VEGFR2 への結合親和性が高く、VEGFR2 の異なる領域にも結合します。 インビトロ研究では、ヒト内皮細胞の増殖阻害が実証されており、HLX06 は、異種研究で腫瘍の増殖阻害が示されています。

カニクイザルに 150 mg/kg を週 1 回 13 週間投与した非臨床試験では、明らかな毒性がなく、良好な忍容性が示されました (治験責任医師のパンフレットを参照してください)。 HLX06 は、サルとヒトの両方の VEGFR2 に対して交差反応性を示しますが、げっ歯類の VEGFR2 には結合しません。 研究者らは、HLX06 が進行がん患者にとってラムシルマブよりも優れた代替手段となることを期待しています。

ただし、HLX06 はまだ人間でテストされていません。 したがって、研究者は、この最初の人間のフェーズ 1 研究を提案します。 この研究では、研究者は、ヒトにおける HLX06 の安全性と忍容性を監視する予定であり、最大耐用量を特定し、将来の研究のために推奨される第 2 相用量を決定したいと考えています。 同時に、研究者は、この薬物の薬物動態と薬力学、および潜在的な免疫原性に関する情報を収集したいと考えています。

この治験薬の投与を志願する患者のリスクを最小限に抑えるために、治験責任医師は開始用量として 250 mg の均一用量を選択しました。 体重調整投与の代わりにフラット投与を使用する理由は、複数のモノクローナル抗体薬に関する以前の集団薬物動態研究に基づいています。 500 mg の固定用量は、FIH 試験で十分な安全係数を提供するために保守的に選択されました。これは、3 か月の反復投与における非重度毒性の最高用量 (HNSTD) のヒト等価用量 (1/3) の 1/6 に基づいています。カニクイザルでの研究。

最大の効果に到達するために必要な用量を調査するために、研究者は用量漸増シーケンスを提案します。 用量漸増の目的は、異なる用量レベルでの HLX06 の薬物動態および薬力学を取得し、副作用との関係を調査することです。 また、調査員は MTD を特定するつもりです。 用量漸増からの情報は、将来の研究における最適な用量とHLX06の潜在的な適応症を決定するために重要です。