Uno studio su HLX06, un anticorpo monoclonale umanizzato mirato al recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare umano-2 in pazienti con tumori solidi avanzati

L'angiogenesi svolge un ruolo importante nello sviluppo del cancro. La famiglia VEGF ei loro recettori (VEGFR) sono ben caratterizzati per il loro ruolo nell'angiogenesi neoplastica. VEGFR2 appartiene al recettore tirosina chinasi di tipo V codificato dal gene KDR ed è espresso nelle cellule endoteliali vascolari. È un risponditore primario al segnale del fattore di crescita dell'endotelio vascolare che regola la migrazione e la proliferazione endoteliale. L'espressione di VEGFR2 può essere trovata in più tipi di tumore, tra cui angiosarcoma, sarcoma di Kaposi. Nel carcinoma epiteliale, l'espressione di VEGFR2 può essere trovata nel mesotelioma, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e nel carcinoma embrionale. Il targeting dell'angiogenesi utilizzando inibitori di piccole molecole o agenti biologici è stato ampiamente utilizzato nell'attuale gestione del cancro. Gli attuali agenti biologici anti-angiogenesi approvati includono bevacizumab, ramucirumab, aflibercept. Tra questi, ramucirumab (IMC-1121B) prende di mira il recettore 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR2). Ramucirumab è stato approvato per l'uso in combinazione con paclitaxel per il trattamento di seconda linea di pazienti con adenocarcinoma avanzato della giunzione gastrica o gastroesofagea.

Sebbene ramucirumab sia stato approvato per il cancro gastrico, il suo miglioramento della sopravvivenza globale non è ancora soddisfacente. Prolunga la sopravvivenza globale di 6 settimane se combinato con paclitaxel. Finora non sono disponibili biomarcatori per prevedere l'efficacia di ramucirumab. Pertanto, un nuovo anticorpo monoclonale mirato anche al VEGFR2 potrebbe fornire una migliore efficacia per i malati di cancro.

HLX06 è un nuovo anticorpo monoclonale completamente umano mirato a VEGFR2. Ha una migliore affinità di legame con VEGFR2 e si lega anche a regioni diverse in VEGFR2. Studi in vitro hanno dimostrato l'inibizione della crescita delle cellule endoteliali umane e HLX06 ha mostrato l'inibizione della crescita dei tumori in studi xenogenici.

Studi non clinici fino a 150 mg/kg settimanali in scimmie cynomolgus per 13 settimane hanno mostrato una buona tollerabilità senza evidenti tossicità (fare riferimento all'opuscolo dello sperimentatore). HLX06 mostra reattività crociata sia con il VEGFR2 di scimmia che con quello umano, ma non si lega al VEGFR2 di roditore. I ricercatori si aspettano che HLX06 fornisca un'alternativa migliore rispetto a ramucirumab per i pazienti con tumori avanzati.

Tuttavia, HLX06 non è stato ancora testato sugli esseri umani. Pertanto, i ricercatori propongono questo primo studio di fase 1 sull'uomo. In questo studio, i ricercatori intendono monitorare la sicurezza e la tollerabilità di HLX06 negli esseri umani e sperano di identificare la dose massima tollerata e determinare la dose di fase 2 raccomandata per studi futuri. Allo stesso tempo, i ricercatori vorrebbero raccogliere informazioni sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di questo farmaco e sulla sua potenziale immunogenicità.

Per ridurre al minimo il rischio di pazienti che si offrono volontari per ricevere questo farmaco sperimentale, i ricercatori hanno selezionato una dose piatta di 250 mg come dose iniziale. La ragione per l'utilizzo di un dosaggio fisso invece del dosaggio aggiustato per il peso corporeo si basa su precedenti studi di farmacocinetica di popolazione per più farmaci anticorpali monoclonali. La dose fissa di 500 mg è stata prudentemente selezionata per fornire un fattore di sicurezza sufficiente nello studio FIH, sulla base di 1/6 della dose umana equivalente (1/3) della più alta dose non gravemente tossica (HNSTD) in 3 mesi di dose ripetuta studi sulle scimmie cynomolgus.

Per studiare la dose richiesta per raggiungere l'effetto massimo, i ricercatori propongono una sequenza di aumento della dose. Lo scopo dell'aumento della dose è ottenere la farmacocinetica e la farmacodinamica di HLX06 a diversi livelli di dose e indagare sulla sua relazione con le reazioni avverse. Inoltre, gli investigatori intendono identificare l'MTD. Le informazioni dall'escalation della dose sono fondamentali per determinare la dose ottimale in studi futuri e potenziali indicazioni per HLX06.