En studie av HLX06, et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot human vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor-2 hos pasienter med avanserte solide svulster

Angiogenese spiller en viktig rolle i kreftutvikling. VEGF-familien og deres reseptorer (VEGFR) er godt karakterisert for sin rolle i neoplastisk angiogenese. VEGFR2 tilhører type V reseptor tyrosinkinase kodet av KDR-genet, og uttrykkes i vaskulære endotelceller. Det er en primær responder på vaskulært endotelial vekstfaktorsignal som regulerer endotelmigrasjon og spredning. Uttrykket av VEGFR2 kan finnes i flere tumortyper, inkludert angiosarkom, Kaposi-sarkom. I epitelkarsinom kan VEGFR2-ekspresjon finnes i mesothelioma, ikke-småcellet lungekreft og embryonalt karsinom. Målretting av angiogenese ved bruk av enten småmolekylære inhibitorer eller biologiske midler har blitt mye brukt i nåværende kreftbehandling. Gjeldende godkjente anti-angiogenese biologiske midler inkluderer bevacizumab, ramucirumab, aflibercept. Blant dem er ramucirumab (IMC-1121B) rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor 2 (VEGFR2). Ramucirumab er godkjent for bruk i kombinasjon med paklitaksel for andrelinjebehandling av pasienter med avansert gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom.

Selv om ramucirumab er godkjent for magekreft, er forbedringen i total overlevelse fortsatt ikke tilfredsstillende. Det forlenger den totale overlevelsen med 6 uker når det kombineres med paklitaksel. Så langt er det ikke tilgjengelig biomarkør for å forutsi effekten av ramucirumab. Derfor kan et nytt monoklonalt antistoff også rettet mot VEGFR2 gi bedre effekt for kreftpasienter.

HLX06 er et nytt, fullt humant monoklonalt antistoff rettet mot VEGFR2. Den har bedre bindingsaffinitet til VEGFR2, og binder seg også til en annen region i VEGFR2. In vitro-studier har vist vekstinhibering av humane endotelceller, og HLX06 har vist vekstinhibering av svulster i xenogene studier.

Ikke-kliniske studier opp til ukentlig 150 mg/kg på cynomolgus-aper i 13 uker har vist god toleranse uten tydelige toksisiteter (se Investigators brosjyre). HLX06 viser kryssreaktivitet til både aper og mennesker VEGFR2, men binder ikke gnager VEGFR2. Etterforskerne forventer at HLX06 vil gi et bedre alternativ enn ramucirumab for pasienter med avansert kreft.

Imidlertid er HLX06 ennå ikke testet på mennesker. Derfor foreslår etterforskerne denne første-i-menneskelige fase 1-studien. I denne studien har etterforskerne til hensikt å overvåke sikkerheten og toleransen til HLX06 hos mennesker, og håper å identifisere den maksimale tolererte dosen, og bestemme den anbefalte fase 2-dosen for fremtidig studie. Samtidig ønsker etterforskerne å samle informasjon om farmakokinetikken og farmakodynamikken til dette legemidlet og dets potensielle immunogenisitet.

For å minimere risikoen for pasienter som melder seg frivillig til å motta dette eksperimentelle legemidlet, har etterforskerne valgt 250 mg flat dose som startdose. Grunnen til å bruke flat dosering i stedet for kroppsvektjustert dosering er basert på tidligere populasjonsfarmakokinetiske studier for flere monoklonale antistoffmedisiner. Flatdosen på 500 mg ble konservativt valgt for å gi tilstrekkelig sikkerhetsfaktor i FIH-studien, basert på 1/6 av den humane ekvivalentdosen (1/3) av den høyeste ikke-alvorlig toksiske dosen (HNSTD) i 3 måneders gjentatt dose studier på cynomolgus-aper.

For å undersøke dosen som kreves for å oppnå maksimal effekt, foreslår etterforskerne en doseeskaleringssekvens. Hensikten med doseøkningen er å oppnå farmakokinetikken og farmakodynamikken til HLX06 ved ulike dosenivåer, og undersøke forholdet til bivirkninger. Etterforskerne har også til hensikt å identifisere MTD. Informasjonen fra doseeskaleringen er avgjørende for å bestemme den optimale dosen i fremtidige studier og potensielle indikasjoner for HLX06.