Eine Studie zu HLX06, einem humanisierten monoklonalen Antikörper, der auf den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren abzielt

Angiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung. Die VEGF-Familie und ihre Rezeptoren (VEGFR) sind hinsichtlich ihrer Rolle bei der neoplastischen Angiogenese gut charakterisiert. VEGFR2 gehört zur vom KDR-Gen codierten Typ-V-Rezeptor-Tyrosinkinase und wird in vaskulären Endothelzellen exprimiert. Es reagiert primär auf das Signal des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, das die Endothelmigration und -proliferation reguliert. Die Expression von VEGFR2 kann in mehreren Tumorarten gefunden werden, einschließlich Angiosarkom, Kaposi-Sarkom. Beim epithelialen Karzinom kann die VEGFR2-Expression beim Mesotheliom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und embryonalem Karzinom gefunden werden. Die gezielte Angiogenese unter Verwendung von entweder niedermolekularen Inhibitoren oder biologischen Wirkstoffen wird in der derzeitigen Krebsbehandlung weithin verwendet. Derzeit zugelassene biologische Antiangiogenese-Wirkstoffe umfassen Bevacizumab, Ramucirumab und Aflibercept. Unter ihnen zielt Ramucirumab (IMC-1121B) auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (VEGFR2). Ramucirumab wurde in Kombination mit Paclitaxel für die Zweitlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Überganges zugelassen.

Obwohl Ramucirumab für Magenkrebs zugelassen ist, ist die Verbesserung des Gesamtüberlebens noch nicht zufriedenstellend. In Kombination mit Paclitaxel verlängert es das Gesamtüberleben um 6 Wochen. Bisher ist kein Biomarker verfügbar, um die Wirksamkeit von Ramucirumab vorherzusagen. Daher könnte ein neuer monoklonaler Antikörper, der auch auf VEGFR2 abzielt, eine bessere Wirksamkeit für Krebspatienten bieten.

HLX06 ist ein neuer, vollständig menschlicher monoklonaler Antikörper, der auf VEGFR2 abzielt. Es hat eine bessere Bindungsaffinität zu VEGFR2 und bindet auch an verschiedene Regionen in VEGFR2. In-vitro-Studien haben die Wachstumshemmung von menschlichen Endothelzellen gezeigt, und HLX06 hat in xenogenen Studien eine Wachstumshemmung von Tumoren gezeigt.

Präklinische Studien bis zu wöchentlich 150 mg/kg an Cynomolgus-Affen über 13 Wochen haben eine gute Verträglichkeit ohne offensichtliche Toxizität gezeigt (siehe Prüfarztbroschüre). HLX06 zeigt Kreuzreaktivität sowohl mit Affen- als auch mit menschlichem VEGFR2, bindet jedoch nicht Nagetier-VEGFR2. Die Forscher erwarten, dass HLX06 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs eine bessere Alternative als Ramucirumab bieten wird.

HLX06 wurde jedoch noch nicht am Menschen getestet. Daher schlagen die Forscher diese erste Phase-1-Studie am Menschen vor. In dieser Studie beabsichtigen die Forscher, die Sicherheit und Verträglichkeit von HLX06 beim Menschen zu überwachen und hoffen, die maximal tolerierte Dosis zu ermitteln und die empfohlene Phase-2-Dosis für zukünftige Studien festzulegen. Gleichzeitig möchten die Forscher Informationen über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik dieses Medikaments und seine potenzielle Immunogenität sammeln.

Um das Risiko von Patienten zu minimieren, die freiwillig dieses experimentelle Medikament erhalten, haben die Forscher eine 250-mg-Flatdosis als Anfangsdosis ausgewählt. Der Grund für die Verwendung einer Pauschaldosierung anstelle einer körpergewichtsangepassten Dosierung basiert auf früheren populationspharmakokinetischen Studien für mehrere monoklonale Antikörper-Medikamente. Die 500-mg-Flatdosis wurde konservativ ausgewählt, um einen ausreichenden Sicherheitsfaktor in der FIH-Studie bereitzustellen, basierend auf 1/6 der humanäquivalenten Dosis (1/3) der höchsten nicht schwer toxischen Dosis (HNSTD) bei 3-monatiger Wiederholungsdosis Studien an Cynomolgus-Affen.

Um die zum Erreichen der maximalen Wirkung erforderliche Dosis zu untersuchen, schlagen die Forscher eine Dosiseskalationssequenz vor. Der Zweck der Dosiseskalation besteht darin, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von HLX06 bei verschiedenen Dosierungen zu erhalten und seine Beziehung zu Nebenwirkungen zu untersuchen. Außerdem wollen die Ermittler die MTD identifizieren. Die Informationen aus der Dosiseskalation sind entscheidend, um die optimale Dosis in zukünftigen Studien und möglichen Indikationen für HLX06 zu bestimmen.