En studie av HLX06, en humaniserad monoklonal antikropp som riktar in sig på human vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor-2 hos patienter med avancerade solida tumörer

Angiogenes spelar en viktig roll i cancerutvecklingen. VEGF-familjen och deras receptorer (VEGFR) är väl karakteriserade för sin roll i neoplastisk angiogenes. VEGFR2 tillhör typ V-receptortyrosinkinas som kodas av KDR-genen och uttrycks i vaskulära endotelceller. Det är en primär respons på vaskulär endoteltillväxtfaktorsignal som reglerar endotelmigrering och proliferation. Uttrycket av VEGFR2 kan hittas i flera tumörtyper, inklusive angiosarkom, Kaposi-sarkom. I epitelial karcinom kan VEGFR2-uttryck hittas i mesoteliom, icke-småcellig lungcancer och embryonal karcinom. Inriktning på angiogenes med användning av antingen småmolekylära hämmare eller biologiska medel har använts i stor utsträckning i nuvarande cancerhantering. Aktuella godkända biologiska medel mot angiogenes inkluderar bevacizumab, ramucirumab, aflibercept. Bland dem är ramucirumab (IMC-1121B) inriktat på vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor 2 (VEGFR2). Ramucirumab har godkänts för användning i kombination med paklitaxel för andra linjens behandling av patienter med avancerad gastrisk eller gastroesofageal junction adenocarcinom.

Även om ramucirumab har godkänts för magcancer, är dess förbättring av den totala överlevnaden fortfarande inte tillfredsställande. Det förlänger den totala överlevnaden med 6 veckor i kombination med paklitaxel. Än så länge finns det ingen biomarkör tillgänglig för att förutsäga effekten av ramucirumab. Därför kan en ny monoklonal antikropp som också riktar sig mot VEGFR2 ge bättre effekt för cancerpatienter.

HLX06 är en ny, helt human monoklonal antikropp riktad mot VEGFR2. Den har bättre bindningsaffinitet till VEGFR2 och binder även till olika regioner i VEGFR2. In vitro-studier har visat tillväxthämning av humana endotelceller, och HLX06 har visat tillväxthämning av tumörer i xenogena studier.

Icke-kliniska studier upp till 150 mg/kg veckovis på cynomolgusapor under 13 veckor har visat god tolerabilitet utan uppenbara toxiciteter (se utredarens broschyr). HLX06 visar korsreaktivitet mot både apa och mänsklig VEGFR2, men binder inte VEGFR2 för gnagare. Utredarna förväntar sig att HLX06 kommer att ge ett bättre alternativ än ramucirumab för patienter med avancerad cancer.

HLX06 har dock ännu inte testats på människor. Därför föreslår utredarna denna första-i-människa fas 1-studie. I denna studie avser utredarna att övervaka säkerheten och tolerabiliteten av HLX06 hos människor och hoppas kunna identifiera den maximala tolererade dosen och fastställa den rekommenderade fas 2-dosen för framtida studie. Samtidigt skulle utredarna vilja samla in information om farmakokinetiken och farmakodynamiken för detta läkemedel och dess potentiella immunogenicitet.

För att minimera risken för patienter som frivilligt vill ta detta experimentella läkemedel, har utredarna valt 250 mg platt dos som startdos. Anledningen till att använda platt dosering istället för kroppsviktsjusterad dosering är baserad på tidigare populationsfarmakokinetiska studier för flera monoklonala antikroppsläkemedel. Den platta dosen på 500 mg valdes konservativt för att ge tillräcklig säkerhetsfaktor i FIH-studien, baserat på 1/6 av den humana ekvivalentdosen (1/3) av den högsta icke-svårt toxiska dosen (HNSTD) i 3 månaders upprepad dos studier på cynomolgusapor.

För att undersöka den dos som krävs för att uppnå maximal effekt, föreslår utredarna en dosökningssekvens. Syftet med dosökningen är att få fram farmakokinetiken och farmakodynamiken för HLX06 vid olika dosnivåer, och undersöka dess samband med biverkningar. Utredarna avser också att identifiera MTD. Informationen från dosökningen är avgörande för att fastställa den optimala dosen i framtida studier och potentiella indikationer för HLX06.