Studie HLX06, humanizované monoklonální protilátky zacílené na receptor lidského vaskulárního endoteliálního růstového faktoru-2 u pacientů s pokročilými pevnými nádory
Otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky ke zkoumání HLX06, humanizované monoklonální protilátky zacílené na receptor lidského vaskulárního endoteliálního růstového faktoru-2, u pacientů s pokročilými pevnými nádory refrakterními na standardní terapii
Přehled studie
Detailní popis
Angiogeneze hraje důležitou roli ve vývoji rakoviny. Rodina VEGF a jejich receptory (VEGFR) jsou dobře charakterizovány pro svou roli v neoplastické angiogenezi. VEGFR2 patří k receptorové tyrosinkináze typu V kódované genem KDR a je exprimován ve vaskulárních endoteliálních buňkách. Jedná se o primární odpověď na signál vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, který reguluje migraci a proliferaci endotelu. Expresi VEGFR2 lze nalézt u mnoha typů nádorů, včetně angiosarkomu, Kaposiho sarkomu. U epiteliálního karcinomu lze expresi VEGFR2 nalézt u mezoteliomu, nemalobuněčného karcinomu plic a embryonálního karcinomu. Cílení angiogeneze za použití buď inhibitorů s malou molekulou nebo biologických činidel je široce používáno v současné léčbě rakoviny. Mezi současné schválené antiangiogenní biologické látky patří bevacizumab, ramucirumab, aflibercept. Mezi nimi ramucirumab (IMC-1121B) cílí na receptor 2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR2). Ramucirumab byl schválen pro použití v kombinaci s paklitaxelem pro léčbu druhé linie pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce.
Přestože byl ramucirumab schválen pro karcinom žaludku, jeho zlepšení celkového přežití stále není uspokojivé. V kombinaci s paklitaxelem prodlužuje celkové přežití o 6 týdnů. Dosud není k dispozici biomarker, který by předpovídal účinnost ramucirumabu. Proto by nová monoklonální protilátka také zacílená na VEGFR2 mohla poskytnout lepší účinnost u pacientů s rakovinou.
HLX06 je nová, plně lidská monoklonální protilátka zacílená na VEGFR2. Má lepší vazebnou afinitu k VEGFR2 a také se váže na jinou oblast ve VEGFR2. Studie in vitro prokázaly inhibici růstu lidských endoteliálních buněk a HLX06 prokázala inhibici růstu nádorů v xenogenních studiích.
Neklinické studie až do týdenní dávky 150 mg/kg u opic cynomolgus po dobu 13 týdnů prokázaly dobrou snášenlivost bez zjevné toxicity (viz brožura pro zkoušejícího). HLX06 vykazuje zkříženou reaktivitu jak s opičím, tak s lidským VEGFR2, ale neváže hlodavčí VEGFR2. Vyšetřovatelé očekávají, že HLX06 poskytne lepší alternativu než ramucirumab pro pacienty s pokročilými rakovinami.
HLX06 však dosud nebyl testován na lidech. Proto výzkumníci navrhují tuto první studii fáze 1 u člověka. V této studii mají výzkumníci v úmyslu monitorovat bezpečnost a snášenlivost HLX06 u lidí a doufají, že se jim podaří identifikovat maximální tolerovanou dávku a určit doporučenou dávku fáze 2 pro budoucí studii. Současně by výzkumníci rádi shromáždili informace o farmakokinetice a farmakodynamice tohoto léku a jeho potenciální imunogenicitě.
Aby se minimalizovalo riziko pacientů, kteří dobrovolně užívají tento experimentální lék, zvolili výzkumníci jako počáteční dávku 250 mg paušální dávku. Důvod pro použití plochého dávkování místo dávkování upraveného podle tělesné hmotnosti je založen na předchozích populačních farmakokinetických studiích pro mnohočetné monoklonální protilátky. Plochá dávka 500 mg byla konzervativně vybrána tak, aby poskytla dostatečný bezpečnostní faktor ve studii FIH, a to na základě 1/6 ekvivalentní dávky u člověka (1/3) nejvyšší nezávažně toxické dávky (HNSTD) při 3měsíční opakované dávce studie na opicích cynomolgus.
Ke zkoumání dávky potřebné k dosažení maximálního účinku navrhují výzkumníci sekvenci eskalace dávky. Účelem eskalace dávky je získat farmakokinetiku a farmakodynamiku HLX06 při různých hladinách dávky a prozkoumat její vztah s nežádoucími účinky. Vyšetřovatelé mají také v úmyslu identifikovat MTD. Informace z eskalace dávky jsou klíčové pro stanovení optimální dávky v budoucích studiích a potenciálních indikací pro HLX06.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
New Taipei City, Tchaj-wan, 23561
- Taipei Medical University-Shuang Ho Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Histologicky potvrzený, jednorozměrně měřitelný a/nebo hodnotitelný karcinom, u kterého selhala standardní terapie nebo pro něj není standardní terapie dostupná.
- ECOG skóre stavu výkonnosti ≤ 2 při vstupu do studie.
- Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
- Adekvátní hematologické funkce definované: absolutním počtem neutrofilů ≥ 1500/mm3; hladina hemoglobinu ≥ 10 gm/dl; počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3.
- Adekvátní jaterní funkce definovaná: celkovou hladinou bilirubinu ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN); hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alanintransaminázy (ALT) ≤ 2,5x ULN nebo ≤ 5x ULN u známých jaterních metastáz nebo s primárním hepatocelulárním karcinomem.
- Přiměřená funkce ledvin, jak je definována rychlostí clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
- Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
- Použití účinných antikoncepčních opatření, pokud existuje rozmnožovací potenciál.
- Minimálně 28 dní od předchozího velkého chirurgického zákroku, předchozí cytotoxické chemoterapie nebo předchozí terapie zkoumanými látkami (nebo zdravotnickým prostředkem) nebo lokální radioterapie před 1. infuzí HLX06.
- U pacientů s hepatocelulárním karcinomem musí být jejich Child-Pugh skóre A.
- Může být sledováno podle požadavků protokolu studie.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s velkými centrálně umístěnými plicními lézemi sousedícími s velkými krevními cévami nebo napadajícími je.
- Hemoptýza více než ½ čajové lžičky (přibližně 2-3 ml) červené krve denně.
- Pacienti, kteří stále mají toxicitu ≥ 2. stupně z předchozích terapií.
Současné nestabilní nebo nekontrolované zdravotní stavy s některým z následujících:
- Aktivní systémové infekce;
- Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) nebo špatná kompliance s antihypertenzivy;
- klinicky významná arytmie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association [NYHA]) nebo akutní infarkt myokardu během 6 měsíců;
- Nekontrolovaný diabetes nebo špatná kompliance s hypoglykemiky;
- Přítomnost chronicky nezhojených ran nebo vředů
- Jiná chronická onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost pacienta nebo integritu studie.
- Nově diagnostikované nebo symptomatické mozkové metastázy (pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze musí podstoupit definitivní operaci nebo radioterapii, být klinicky stabilní a neužívat steroidy na edém mozku). Antikonvulziva jsou povolena.
- Jakákoli souběžná malignita jiná než bazaliom nebo karcinom in situ děložního čípku. (Zúčastnit se mohou pacienti s předchozím maligním onemocněním, ale bez známek onemocnění po dobu ≥ 3 let).
- Těhotenství (potvrzeno sérovým beta lidským choriovým gonadotropinem [ßHCG]) nebo kojení (pouze pro pacientky).
- Známá anamnéza nebo klinický důkaz hluboké žilní nebo arteriální trombózy nebo plicní embolie během 6 měsíců od první infuze HLX06.
- Méně než šest týdnů od poslední infuze ramucirumabu nebo jakékoli jiné terapie monoklonálními protilátkami proti VEGF (Poslední léčba jinými monoklonálními protilátkami zaměřenými na proteiny jiné než antiangiogenní faktory je povolena, pokud ≥ 4 týdny před první infuzí HLX06).
- Proteinurie ≥ 2+ při rutinní analýze moči (vhodní jsou pacienti s hodnotou bílkovin ≤ 500 mg potvrzenou 24hodinovým sběrem moči).
- Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
- Pacient je zkoušející, dílčí zkoušející nebo kdokoli přímo zapojený do provádění studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: HLX06, u pacientů se solidními nádory
Každý cyklus léčby se skládá ze 4 týdnů.
Pacienti, kteří se zapíší do této studie, dostanou infuzi přidělené dávky HLX06 jednou týdně.
Není povoleno žádné zvyšování dávky u pacienta.
Navrhovaná sekvence eskalace dávky je 500, 750, 900, 1200, 1500 mg, počínaje 500 mg/kg.
|
rekombinantní plně lidská anti-VEGFR2 monoklonální protilátka proti rakovině
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou podle hodnocení CTCAE v4.0
Časové okno: 1,5 roku
|
1,5 roku
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Tus-Yi Chao, MD, Taipei Medical University Shuang Ho Hospital
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- HLX06-001
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Solidní nádor, dospělý
-
Evopoint Biosciences Inc.Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical SciencesNábor
-
Peking UniversityZatím nenabíráme
-
Varian, a Siemens Healthineers CompanyDokončeno
-
University of Wisconsin, MadisonNational Cancer Institute (NCI); National Institutes of Health (NIH)Ukončeno
-
Merck Sharp & Dohme LLCUkončeno
-
Peking Union Medical College HospitalNábor
-
Navire Pharma Inc., a BridgeBio companyUkončenoTumor, SolidSpojené státy
-
Ting DengNeowise BiotechnologyNábor
-
University of PennsylvaniaNábor