Une étude de HLX06, un anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire humain chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

L'angiogenèse joue un rôle important dans le développement du cancer. La famille VEGF et leurs récepteurs (VEGFR) sont bien caractérisés pour leur rôle dans l'angiogenèse néoplasique. Le VEGFR2 appartient au récepteur tyrosine kinase de type V codé par le gène KDR et est exprimé dans les cellules endothéliales vasculaires. C'est un répondeur primaire au signal du facteur de croissance endothélial vasculaire qui régule la migration et la prolifération endothéliales. L'expression de VEGFR2 peut être trouvée dans plusieurs types de tumeurs, y compris l'angiosarcome, le sarcome de Kaposi. Dans le carcinome épithélial, l'expression de VEGFR2 peut être trouvée dans le mésothéliome, le cancer du poumon non à petites cellules et le carcinome embryonnaire. Le ciblage de l'angiogenèse à l'aide d'inhibiteurs à petites molécules ou d'agents biologiques a été largement utilisé dans la gestion actuelle du cancer. Les agents biologiques anti-angiogenèse actuellement approuvés comprennent le bevacizumab, le ramucirumab et l'aflibercept. Parmi eux, le ramucirumab (IMC-1121B) cible le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2). Le ramucirumab a été approuvé pour une utilisation en association avec le paclitaxel pour le traitement de deuxième intention des patients atteints d'un adénocarcinome avancé de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne.

Bien que le ramucirumab ait été approuvé pour le cancer gastrique, son amélioration de la survie globale n'est toujours pas satisfaisante. Il prolonge la survie globale de 6 semaines lorsqu'il est associé au paclitaxel. À ce jour, aucun biomarqueur n'est disponible pour prédire l'efficacité du ramucirumab. Par conséquent, un nouvel anticorps monoclonal ciblant également VEGFR2 pourrait offrir une meilleure efficacité pour les patients cancéreux.

HLX06 est un nouvel anticorps monoclonal entièrement humain ciblant VEGFR2. Il a une meilleure affinité de liaison avec le VEGFR2 et se lie également à différentes régions du VEGFR2. Des études in vitro ont démontré l'inhibition de la croissance des cellules endothéliales humaines, et HLX06 a montré une inhibition de la croissance des tumeurs dans des études xénogéniques.

Des études non cliniques jusqu'à 150 mg/kg par semaine chez des singes cynomolgus pendant 13 semaines ont montré une bonne tolérance sans toxicités évidentes (veuillez vous référer à la brochure de l'investigateur). HLX06 présente une réactivité croisée avec le VEGFR2 de singe et humain, mais ne se lie pas au VEGFR2 de rongeur. Les chercheurs s'attendent à ce que HLX06 offre une meilleure alternative que le ramucirumab pour les patients atteints de cancers avancés.

Cependant, HLX06 n'a pas encore été testé chez l'homme. Par conséquent, les investigateurs proposent cette première étude de phase 1 chez l'homme. Dans cette étude, les chercheurs ont l'intention de surveiller l'innocuité et la tolérabilité de HLX06 chez l'homme, et espèrent identifier la dose maximale tolérée et déterminer la dose de phase 2 recommandée pour une étude future. Dans le même temps, les enquêteurs souhaitent collecter des informations sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de ce médicament et son immunogénicité potentielle.

Pour minimiser le risque de patients qui se portent volontaires pour recevoir ce médicament expérimental, les enquêteurs ont sélectionné une dose fixe de 250 mg comme dose initiale. La raison de l'utilisation d'une posologie fixe au lieu d'une posologie ajustée au poids corporel est basée sur des études pharmacocinétiques de population antérieures pour plusieurs médicaments à base d'anticorps monoclonaux. La dose fixe de 500 mg a été sélectionnée de manière conservatrice pour fournir un facteur de sécurité suffisant dans l'étude FIH, sur la base de 1/6 de la dose équivalente humaine (1/3) de la dose la plus élevée non toxique (HNSTD) à doses répétées sur 3 mois. études chez le singe cynomolgus.

Pour étudier la dose nécessaire pour atteindre l'effet maximal, les chercheurs proposent une séquence d'escalade de dose. Le but de l'escalade de dose est d'obtenir la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de HLX06 à différents niveaux de dose et d'étudier sa relation avec les effets indésirables. Aussi, les enquêteurs ont l'intention d'identifier le MTD. Les informations provenant de l'escalade de dose sont cruciales pour déterminer la dose optimale dans les études futures et les indications potentielles pour HLX06.