Um estudo de HLX06, um anticorpo monoclonal humanizado direcionado ao receptor-2 do fator de crescimento endotelial vascular humano em pacientes com tumores sólidos avançados

A angiogênese desempenha um papel importante no desenvolvimento do câncer. A família VEGF e seus receptores (VEGFR) são bem caracterizados por seu papel na angiogênese neoplásica. O VEGFR2 pertence ao receptor tirosina quinase tipo V codificado pelo gene KDR e é expresso em células endoteliais vasculares. É um respondedor primário ao sinal do fator de crescimento endotelial vascular que regula a migração e proliferação endotelial. A expressão de VEGFR2 pode ser encontrada em vários tipos de tumor, incluindo angiossarcoma, sarcoma de Kaposi. No carcinoma epitelial, a expressão de VEGFR2 pode ser encontrada em mesotelioma, câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma embrionário. O direcionamento da angiogênese usando inibidores de moléculas pequenas ou agentes biológicos tem sido amplamente utilizado no tratamento atual do câncer. Os atuais agentes biológicos antiangiogênese aprovados incluem bevacizumabe, ramucirumabe e aflibercept. Entre eles, o ramucirumab (IMC-1121B) tem como alvo o receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR2). Ramucirumab foi aprovado para uso em combinação com paclitaxel para tratamento de segunda linha de pacientes com adenocarcinoma avançado gástrico ou da junção gastroesofágica.

Embora o ramucirumab tenha sido aprovado para câncer gástrico, sua melhora na sobrevida global ainda não é satisfatória. Prolonga a sobrevida global em 6 semanas quando combinado com paclitaxel. Até o momento, não há biomarcador disponível para prever a eficácia do ramucirumabe. Portanto, um novo anticorpo monoclonal também direcionado ao VEGFR2 pode fornecer melhor eficácia para pacientes com câncer.

HLX06 é um novo anticorpo monoclonal totalmente humano direcionado ao VEGFR2. Tem melhor afinidade de ligação ao VEGFR2 e também se liga a diferentes regiões do VEGFR2. Estudos in vitro demonstraram inibição do crescimento de células endoteliais humanas, e HLX06 demonstrou inibição do crescimento de tumores em estudos xenogênicos.

Estudos não clínicos de até 150 mg/kg semanais em macacos cynomolgus por 13 semanas mostraram boa tolerabilidade sem toxicidades evidentes (consulte o folheto do investigador). O HLX06 apresenta reatividade cruzada com o VEGFR2 de macaco e humano, mas não se liga ao VEGFR2 de roedor. Os investigadores esperam que o HLX06 forneça uma alternativa melhor do que o ramucirumab para pacientes com câncer avançado.

No entanto, o HLX06 ainda não foi testado em humanos. Portanto, os investigadores propõem este primeiro estudo de fase 1 em humanos. Neste estudo, os investigadores pretendem monitorar a segurança e a tolerabilidade do HLX06 em humanos e esperam identificar a dose máxima tolerada e determinar a dose recomendada de fase 2 para estudos futuros. Ao mesmo tempo, os investigadores gostariam de coletar informações sobre a farmacocinética e farmacodinâmica desta droga e sua potencial imunogenicidade.

Para minimizar o risco de pacientes que se voluntariam para receber este medicamento experimental, os investigadores selecionaram uma dose fixa de 250 mg como dose inicial. A razão para usar a dosagem plana em vez da dosagem ajustada ao peso corporal é baseada em estudos farmacocinéticos populacionais anteriores para vários medicamentos de anticorpos monoclonais. A dose plana de 500 mg foi selecionada de forma conservadora para fornecer fator de segurança suficiente no estudo FIH, com base em 1/6 da dose equivalente humana (1/3) da dose mais alta não tóxica grave (HNSTD) em dose repetida de 3 meses estudos em macacos cynomolgus.

Para investigar a dose necessária para atingir o efeito máximo, os investigadores propõem uma sequência de escalonamento de dose. O objetivo do escalonamento de dose é obter a farmacocinética e a farmacodinâmica do HLX06 em diferentes níveis de dosagem e investigar sua relação com reações adversas. Além disso, os investigadores pretendem identificar o MTD. A informação do aumento da dose é crucial para determinar a dose ideal em estudos futuros e possíveis indicações para HLX06.