En undersøgelse af HLX06, et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod human vaskulær endothelial vækstfaktorreceptor-2 hos patienter med avancerede solide tumorer

Angiogenese spiller en vigtig rolle i kræftudvikling. VEGF-familien og deres receptorer (VEGFR) er velkarakteriseret for deres rolle i neoplastisk angiogenese. VEGFR2 tilhører type V-receptor tyrosinkinase kodet af KDR-genet og udtrykkes i vaskulære endotelceller. Det er en primær responder på vaskulær endotelvækstfaktorsignal, der regulerer endotelmigrering og proliferation. Ekspressionen af ​​VEGFR2 kan findes i flere tumortyper, herunder angiosarkom, Kaposi-sarkom. I epitelkarcinom kan VEGFR2-ekspression findes i lungehindekræft, ikke-småcellet lungecancer og embryonalt karcinom. Målretning af angiogenese ved hjælp af enten små molekyle-hæmmere eller biologiske midler har været almindeligt anvendt i den nuværende cancerbehandling. Aktuelle godkendte anti-angiogenese biologiske midler omfatter bevacizumab, ramucirumab, aflibercept. Blandt dem er ramucirumab (IMC-1121B) rettet mod vaskulær endotelvækstfaktor receptor 2 (VEGFR2). Ramucirumab er blevet godkendt til brug i kombination med paclitaxel til andenlinjebehandling af patienter med fremskreden gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom.

Selvom ramucirumab er blevet godkendt til mavekræft, er dets forbedring i den samlede overlevelse stadig ikke tilfredsstillende. Det forlænger den samlede overlevelse med 6 uger, når det kombineres med paclitaxel. Indtil videre er der ikke tilgængelig biomarkør til at forudsige effektiviteten af ​​ramucirumab. Derfor kan et nyt monoklonalt antistof, der også retter sig mod VEGFR2, give bedre effekt for cancerpatienter.

HLX06 er et nyt, fuldt humant monoklonalt antistof rettet mod VEGFR2. Det har bedre bindingsaffinitet til VEGFR2 og binder også til forskellige regioner i VEGFR2. In vitro undersøgelser har vist væksthæmning af humane endotelceller, og HLX06 har vist væksthæmning af tumorer i xenogene undersøgelser.

Ikke-kliniske undersøgelser op til ugentlig 150 mg/kg i cynomolgusaber i 13 uger har vist god tolerabilitet uden tydelige toksiciteter (se venligst Investigators brochure). HLX06 viser krydsreaktivitet til både abe og human VEGFR2, men binder ikke gnaver VEGFR2. Efterforskerne forventer, at HLX06 vil give et bedre alternativ end ramucirumab til patienter med fremskreden cancer.

HLX06 er dog endnu ikke blevet testet på mennesker. Derfor foreslår efterforskerne dette første-i-menneskelige fase 1-studie. I denne undersøgelse har efterforskerne til hensigt at overvåge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​HLX06 hos mennesker og håber at identificere den maksimalt tolererede dosis og bestemme den anbefalede fase 2-dosis til fremtidig undersøgelse. Samtidig vil efterforskerne gerne indsamle information om dette lægemiddels farmakokinetik og farmakodynamik og dets potentielle immunogenicitet.

For at minimere risikoen for patienter, der melder sig frivilligt til at modtage dette eksperimentelle lægemiddel, har efterforskerne valgt 250 mg flad dosis som startdosis. Årsagen til at bruge flad dosering i stedet for kropsvægt-justeret dosering er baseret på tidligere populationsfarmakokinetiske undersøgelser for flere monoklonale antistoflægemidler. Den 500 mg flade dosis blev konservativt udvalgt til at give tilstrækkelig sikkerhedsfaktor i FIH-studiet, baseret på 1/6 af den humane ækvivalente dosis (1/3) af den højeste ikke-svært toksiske dosis (HNSTD) i 3 måneders gentagen dosis undersøgelser i cynomolgus-aber.

For at undersøge den dosis, der kræves for at opnå maksimal effekt, foreslår efterforskerne en dosiseskaleringssekvens. Formålet med dosisoptrapningen er at opnå farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​HLX06 ved forskellige dosisniveauer og undersøge dets sammenhæng med bivirkninger. Efterforskerne agter også at identificere MTD'en. Informationen fra dosisoptrapningen er afgørende for at bestemme den optimale dosis i fremtidige undersøgelser og potentielle indikationer for HLX06.