Un estudio de HLX06, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular humano en pacientes con tumores sólidos avanzados

La angiogénesis juega un papel importante en el desarrollo del cáncer. La familia VEGF y sus receptores (VEGFR) están bien caracterizados por su papel en la angiogénesis neoplásica. VEGFR2 pertenece al receptor de tirosina quinasa tipo V codificado por el gen KDR y se expresa en las células endoteliales vasculares. Es un respondedor primario a la señal del factor de crecimiento endotelial vascular que regula la migración y proliferación endotelial. La expresión de VEGFR2 se puede encontrar en múltiples tipos de tumores, incluidos angiosarcoma, sarcoma de Kaposi. En el carcinoma epitelial, la expresión de VEGFR2 se puede encontrar en el mesotelioma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el carcinoma embrionario. En el tratamiento actual del cáncer, se ha utilizado ampliamente la dirección de la angiogénesis utilizando inhibidores de moléculas pequeñas o agentes biológicos. Los agentes biológicos antiangiogénesis aprobados actualmente incluyen bevacizumab, ramucirumab, aflibercept. Entre ellos, ramucirumab (IMC-1121B) se dirige al receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2). Ramucirumab ha sido aprobado para su uso en combinación con paclitaxel para el tratamiento de segunda línea de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado.

Aunque ramucirumab ha sido aprobado para el cáncer gástrico, su mejora en la supervivencia global aún no es satisfactoria. Prolonga la supervivencia global en 6 semanas cuando se combina con paclitaxel. Hasta el momento, no hay un biomarcador disponible para predecir la eficacia de ramucirumab. Por lo tanto, un nuevo anticuerpo monoclonal que también se dirija al VEGFR2 podría proporcionar una mayor eficacia para los pacientes con cáncer.

HLX06 es un nuevo anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra VEGFR2. Tiene mejor afinidad de unión a VEGFR2 y también se une a diferentes regiones en VEGFR2. Estudios in vitro han demostrado la inhibición del crecimiento de células endoteliales humanas, y HLX06 ha demostrado inhibición del crecimiento de tumores en estudios xenogénicos.

Los estudios no clínicos de hasta 150 mg/kg semanales en monos cynomolgus durante 13 semanas han mostrado una buena tolerabilidad sin toxicidades evidentes (consulte el folleto del investigador). HLX06 muestra reactividad cruzada tanto con el VEGFR2 de mono como con el humano, pero no se une al VEGFR2 de roedor. Los investigadores esperan que HLX06 proporcione una mejor alternativa que ramucirumab para pacientes con cánceres avanzados.

Sin embargo, HLX06 aún no se ha probado en humanos. Por lo tanto, los investigadores proponen este primer estudio de fase 1 en humanos. En este estudio, los investigadores pretenden monitorear la seguridad y la tolerabilidad de HLX06 en humanos y esperan identificar la dosis máxima tolerada y determinar la dosis de fase 2 recomendada para estudios futuros. Al mismo tiempo, a los investigadores les gustaría recopilar información sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de este fármaco y su potencial inmunogenicidad.

Para minimizar el riesgo de los pacientes que se ofrecen como voluntarios para recibir este fármaco experimental, los investigadores seleccionaron una dosis plana de 250 mg como dosis inicial. La razón para usar una dosificación plana en lugar de una dosificación ajustada al peso corporal se basa en estudios farmacocinéticos poblacionales previos para múltiples fármacos de anticuerpos monoclonales. La dosis fija de 500 mg se seleccionó de forma conservadora para proporcionar un factor de seguridad suficiente en el estudio FIH, basado en 1/6 de la dosis equivalente humana (1/3) de la dosis más alta no tóxica grave (HNSTD) en dosis repetidas de 3 meses estudios en monos cynomolgus.

Para investigar la dosis requerida para alcanzar el efecto máximo, los investigadores proponen una secuencia de escalada de dosis. El objetivo del aumento de dosis es obtener la farmacocinética y la farmacodinámica de HLX06 a diferentes niveles de dosis e investigar su relación con las reacciones adversas. Además, los investigadores tienen la intención de identificar el MTD. La información del aumento de dosis es crucial para determinar la dosis óptima en estudios futuros y posibles indicaciones para HLX06.