Tutkimus HLX06:sta, humanisoidusta monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka kohdistuu ihmisen verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptoriin 2 potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Angiogeneesillä on tärkeä rooli syövän kehittymisessä. VEGF-perhe ja niiden reseptorit (VEGFR) on hyvin karakterisoitu roolistaan ​​neoplastisessa angiogeneesissä. VEGFR2 kuuluu tyypin V reseptorityrosiinikinaasiin, jota KDR-geeni koodaa, ja se ilmentyy verisuonten endoteelisoluissa. Se on ensisijainen vaste vaskulaarisen endoteelin kasvutekijäsignaalille, joka säätelee endoteelin migraatiota ja proliferaatiota. VEGFR2:n ilmentyminen löytyy useista kasvaintyypeistä, mukaan lukien angiosarkooma, Kaposin sarkooma. Epiteelisyövässä VEGFR2-ilmentymistä voidaan löytää mesotelioomassa, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä ja alkiokarsinoomassa. Angiogeneesin kohdentamista joko pienimolekyylisten estäjien tai biologisten aineiden avulla on käytetty laajasti nykyisessä syövänhoidossa. Nykyisin hyväksyttyjä antiangiogeneesin biologisia aineita ovat bevasitsumabi, ramusirumabi ja aflibersepti. Niistä ramusirumabi (IMC-1121B) kohdistuu verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptoriin 2 (VEGFR2). Ramusirumabi on hyväksytty käytettäväksi yhdessä paklitakselin kanssa toisen linjan hoitoon potilailla, joilla on pitkälle edennyt mahalaukun tai ruokatorven liitoksen adenokarsinooma.

Vaikka ramusirumabi on hyväksytty mahasyövän hoitoon, sen kokonaiseloonjäämisen paraneminen ei ole vieläkään tyydyttävää. Se pidentää kokonaiseloonjäämisaikaa 6 viikolla yhdistettynä paklitakselin kanssa. Toistaiseksi ei ole saatavilla biomarkkeria ramusirumabin tehon ennustamiseksi. Siksi uusi monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu myös VEGFR2:een, saattaa tarjota paremman tehon syöpäpotilaille.

HLX06 on uusi, täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu VEGFR2:een. Sillä on parempi sitoutumisaffiniteetti VEGFR2:een, ja se sitoutuu myös VEGFR2:n eri alueisiin. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet ihmisen endoteelisolujen kasvun eston, ja HLX06 on osoittanut kasvainten kasvun eston ksenogeenisissa tutkimuksissa.

Ei-kliiniset tutkimukset viikoittain 150 mg/kg asti cynomolgus-apinoilla 13 viikon ajan ovat osoittaneet hyvän siedettävyyden ilman ilmeisiä toksisuuksia (katso tutkijan esite). HLX06 osoittaa ristireaktiivisuutta sekä apinan että ihmisen VEGFR2:n kanssa, mutta ei sido jyrsijän VEGFR2:ta. Tutkijat odottavat, että HLX06 tarjoaa paremman vaihtoehdon kuin ramusirumabi potilaille, joilla on edennyt syöpä.

HLX06:ta ei ole kuitenkaan vielä testattu ihmisillä. Siksi tutkijat ehdottavat tätä ensimmäistä vaiheen 1 tutkimusta ihmisillä. Tässä tutkimuksessa tutkijat aikovat seurata HLX06:n turvallisuutta ja siedettävyyttä ihmisillä ja toivovat voivansa tunnistaa suurimman siedetyn annoksen ja määrittää suositellun vaiheen 2 annoksen tulevaa tutkimusta varten. Samalla tutkijat haluavat kerätä tietoa tämän lääkkeen farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta sekä sen mahdollisesta immunogeenisuudesta.

Minimoidakseen riskin potilaista, jotka vapaaehtoisesti saavat tätä kokeellista lääkettä, tutkijat ovat valinneet aloitusannokseksi 250 mg:n tasaisen annoksen. Syy tasaisen annostuksen käyttämiseen kehon painon mukaan säädetyn annostuksen sijaan perustuu aikaisempiin populaatiofarmakokineettisiin tutkimuksiin useilla monoklonaalisilla vasta-ainelääkkeillä. 500 mg:n tasainen annos valittiin konservatiivisesti antamaan riittävä turvallisuustekijä FIH-tutkimuksessa, perustuen 1/6:aan ihmisen ekvivalenttiannoksesta (1/3) korkeimmasta ei-vakavasti toksisesta annoksesta (HNSTD) 3 kuukauden toistuvassa annoksessa. tutkimukset cynomolgus-apinoilla.

Maksimivaikutuksen saavuttamiseksi tarvittavan annoksen tutkimiseksi tutkijat ehdottavat annoksen nostosarjaa. Annoksen nostamisen tarkoituksena on saada selville HLX06:n farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka eri annostasoilla ja tutkia sen suhdetta haittavaikutuksiin. Lisäksi tutkijat aikovat tunnistaa MTD:n. Annoksen nostamisesta saadut tiedot ovat ratkaisevan tärkeitä optimaalisen annoksen määrittämisessä tulevissa tutkimuksissa ja mahdollisissa HLX06:n käyttöaiheissa.