진행성 고형 종양 환자에서 인간 혈관 내피 성장 인자 수용체-2를 표적으로 하는 인간화 단일 클론 항체인 HLX06에 대한 연구

혈관신생은 암 발달에 중요한 역할을 합니다. VEGF 계열 및 이들의 수용체(VEGFR)는 종양성 혈관신생에서의 역할에 대해 잘 특성화되어 있습니다. VEGFR2는 KDR 유전자에 의해 코딩되는 V형 수용체 티로신 키나아제에 속하며, 혈관 내피 세포에서 발현된다. 이는 내피 이동 및 증식을 조절하는 혈관 내피 성장 인자 신호에 대한 일차 반응자입니다. VEGFR2의 발현은 혈관육종, 카포시 육종을 비롯한 여러 종양 유형에서 발견될 수 있습니다. 상피 암종에서 VEGFR2 발현은 중피종, 비소세포 폐암 및 배아 암종에서 발견될 수 있습니다. 소분자 억제제 또는 생물학적 제제를 사용하여 혈관신생을 표적으로 하는 것이 현재 암 관리에 널리 사용되어 왔습니다. 현재 승인된 항혈관신생 생물학적 제제에는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트가 포함됩니다. 이중 라무시루맙(IMC-1121B)은 혈관내피세포성장인자수용체2(VEGFR2)를 표적으로 한다. Ramucirumab은 진행성 위 또는 위식도 접합부 선암종 환자의 2차 치료를 위해 파클리탁셀과 병용하여 사용하도록 승인되었습니다.

ramucirumab은 위암에 대해 승인되었지만 전체 생존율의 개선은 여전히 ​​만족스럽지 않습니다. 파클리탁셀과 병용 시 전체 생존 기간을 6주 연장합니다. 아직까지 라무시루맙의 효능을 예측할 수 있는 바이오마커는 없습니다. 따라서 VEGFR2를 표적으로 하는 새로운 단클론 항체는 암 환자에게 더 나은 효능을 제공할 수 있습니다.

HLX06은 VEGFR2를 표적으로 하는 새로운 완전 인간 단클론 항체입니다. VEGFR2에 더 나은 결합 친화력을 가지며 VEGFR2의 다른 영역에도 결합합니다. 체외 연구에서 인간 내피 세포의 성장 억제가 입증되었으며 HLX06은 이종 연구에서 종양의 성장 억제를 보여주었습니다.

사이노몰구스 원숭이를 대상으로 13주 동안 최대 매주 150 mg/kg의 비임상 연구에서 명백한 독성 없이 양호한 내약성이 나타났습니다(연구자 브로셔 참조). HLX06은 원숭이 및 인간 VEGFR2 모두에 대해 교차 반응성을 나타내지만 설치류 VEGFR2에는 결합하지 않습니다. 연구진은 HLX06이 진행성 암 환자에게 라무시루맙보다 더 나은 대안을 제공할 것으로 기대하고 있다.

그러나 HLX06은 아직 사람에게 테스트되지 않았습니다. 따라서 연구자들은 이 최초의 인간 1상 연구를 제안합니다. 이 연구에서 연구자들은 인간에서 HLX06의 안전성과 내약성을 모니터링하고 최대 내약 용량을 확인하고 향후 연구를 위한 권장 2상 용량을 결정하기를 희망합니다. 동시에 조사관은 이 약물의 약동학 및 약력학 및 잠재적 면역원성에 대한 정보를 수집하고자 합니다.

이 실험 약물을 받기로 자원한 환자의 위험을 최소화하기 위해 연구자들은 시작 용량으로 250mg 균일 용량을 선택했습니다. 체중 조절 용량 대신 균일 용량을 사용하는 이유는 여러 단클론 항체 약물에 대한 이전의 인구 약동학 연구를 기반으로 합니다. 500mg 균일 용량은 FIH 연구에서 충분한 안전 계수를 제공하기 위해 보수적으로 선택되었으며, 3개월 반복 투여에서 인체 등가 용량(HNSTD)의 1/6(1/3)을 기준으로 합니다. cynomolgus 원숭이에 대한 연구.

최대 효과에 도달하는 데 필요한 용량을 조사하기 위해 조사관은 용량 증량 순서를 제안합니다. 용량 증량의 목적은 다양한 용량 수준에서 HLX06의 약동학 및 약력학을 얻고 부작용과의 관계를 조사하는 것입니다. 또한 조사관은 MTD를 식별하려고 합니다. 용량 증량 정보는 향후 연구에서 최적의 용량을 결정하고 HLX06에 대한 잠재적 적응증을 결정하는 데 중요합니다.