Een studie van HLX06, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht op humane vasculaire endotheliale groeifactorreceptor-2 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Angiogenese speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van kanker. De VEGF-familie en hun receptoren (VEGFR) zijn goed gekarakteriseerd voor hun rol in neoplastische angiogenese. VEGFR2 behoort tot type V-receptortyrosinekinase dat wordt gecodeerd door het KDR-gen en wordt tot expressie gebracht in vasculaire endotheelcellen. Het is een primaire responder op vasculaire endotheliale groeifactorsignaal dat endotheliale migratie en proliferatie reguleert. De expressie van VEGFR2 is te vinden in meerdere tumortypen, waaronder angiosarcoom, Kaposi-sarcoom. Bij epitheelcarcinoom kan VEGFR2-expressie worden gevonden in mesothelioom, niet-kleincellige longkanker en embryonaal carcinoom. Het richten van angiogenese met behulp van remmers van kleine moleculen of biologische agentia wordt veel gebruikt bij de huidige behandeling van kanker. De huidige goedgekeurde biologische middelen tegen angiogenese omvatten bevacizumab, ramucirumab, aflibercept. Onder hen richt ramucirumab (IMC-1121B) zich op vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2 (VEGFR2). Ramucirumab is goedgekeurd voor gebruik in combinatie met paclitaxel voor tweedelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang.

Hoewel ramucirumab is goedgekeurd voor maagkanker, is de verbetering van de algehele overleving nog steeds niet bevredigend. Het verlengt de algehele overleving met 6 weken in combinatie met paclitaxel. Tot nu toe is er geen biomarker beschikbaar om de werkzaamheid van ramucirumab te voorspellen. Daarom zou een nieuw monoklonaal antilichaam dat zich ook richt op VEGFR2 mogelijk een betere werkzaamheid voor kankerpatiënten kunnen bieden.

HLX06 is een nieuw, volledig humaan monoklonaal antilichaam gericht op VEGFR2. Het heeft een betere bindingsaffiniteit met VEGFR2 en bindt zich ook aan verschillende regio's in VEGFR2. In vitro studies hebben de groeiremming van humane endotheelcellen aangetoond, en HLX06 heeft groeiremming van tumoren aangetoond in xenogene studies.

Niet-klinische onderzoeken tot wekelijks 150 mg/kg bij cynomolgusapen gedurende 13 weken hebben een goede verdraagbaarheid aangetoond zonder duidelijke toxiciteiten (zie de Investigator's brochure). HLX06 vertoont kruisreactiviteit met VEGFR2 van zowel aap als mens, maar bindt VEGFR2 van knaagdieren niet. De onderzoekers verwachten dat HLX06 een beter alternatief zal bieden dan ramucirumab voor patiënten met gevorderde kankers.

HLX06 is echter nog niet getest bij mensen. Daarom stellen de onderzoekers deze eerste fase 1-studie bij mensen voor. In deze studie zijn de onderzoekers van plan de veiligheid en verdraagbaarheid van HLX06 bij mensen te controleren en hopen ze de maximaal getolereerde dosis te identificeren en de aanbevolen fase 2-dosis voor toekomstig onderzoek te bepalen. Tegelijkertijd willen de onderzoekers informatie verzamelen over de farmacokinetiek en farmacodynamiek van dit geneesmiddel en de potentiële immunogeniciteit ervan.

Om het risico te verkleinen dat patiënten vrijwillig dit experimentele medicijn krijgen, hebben de onderzoekers een vaste dosis van 250 mg gekozen als startdosis. De reden voor het gebruik van een vlakke dosering in plaats van een dosering die is aangepast aan het lichaamsgewicht, is gebaseerd op eerdere farmacokinetische populatiestudies voor geneesmiddelen met meerdere monoklonale antilichamen. De vaste dosis van 500 mg werd conservatief gekozen om voldoende veiligheidsfactor te bieden in het FIH-onderzoek, gebaseerd op 1/6 van de humane equivalente dosis (1/3) van de hoogste niet-ernstig toxische dosis (HNSTD) in een herhaalde dosis van 3 maanden studies bij cynomolgus-apen.

Om de dosis te onderzoeken die nodig is om een ​​maximaal effect te bereiken, stellen de onderzoekers een reeks dosisescalaties voor. Het doel van de dosisverhoging is om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van HLX06 bij verschillende dosisniveaus te verkrijgen en de relatie met bijwerkingen te onderzoeken. Ook zijn de onderzoekers van plan de MTD te identificeren. De informatie uit de dosisescalatie is cruciaal voor het bepalen van de optimale dosis in toekomstige onderzoeken en mogelijke indicaties voor HLX06.