Badanie HLX06, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego ukierunkowanego na ludzki receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego-2 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Angiogeneza odgrywa ważną rolę w rozwoju raka. Rodzina VEGF i ich receptory (VEGFR) są dobrze scharakteryzowane pod kątem ich roli w angiogenezie nowotworowej. VEGFR2 należy do receptorowej kinazy tyrozynowej typu V, kodowanej przez gen KDR i ulega ekspresji w komórkach śródbłonka naczyń. Jest główną odpowiedzią na sygnał czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, który reguluje migrację i proliferację śródbłonka. Ekspresję VEGFR2 można znaleźć w wielu typach nowotworów, w tym w naczyniakomięsaku, mięsaku Kaposiego. W raku nabłonkowym ekspresję VEGFR2 można znaleźć w międzybłoniaku, niedrobnokomórkowym raku płuc i raku zarodkowym. Ukierunkowana angiogeneza za pomocą drobnocząsteczkowych inhibitorów lub czynników biologicznych jest szeroko stosowana w obecnym leczeniu raka. Obecnie zatwierdzone biologiczne środki przeciw angiogenezie obejmują bewacyzumab, ramucyrumab, aflibercept. Wśród nich ramucyrumab (IMC-1121B) celuje w receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń 2 (VEGFR2). Ramucyrumab został dopuszczony do stosowania w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu drugiego rzutu chorych na zaawansowanego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego.

Chociaż ramucyrumab został zarejestrowany do leczenia raka żołądka, jego poprawa w zakresie przeżycia całkowitego nadal nie jest zadowalająca. Wydłuża całkowite przeżycie o 6 tygodni w połączeniu z paklitakselem. Jak dotąd nie ma dostępnych biomarkerów pozwalających przewidzieć skuteczność ramucyrumabu. Dlatego nowe przeciwciało monoklonalne skierowane również przeciwko VEGFR2 może zapewnić lepszą skuteczność u pacjentów z rakiem.

HLX06 to nowe, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko VEGFR2. Ma lepsze powinowactwo wiązania do VEGFR2, a także wiąże się z innym regionem VEGFR2. Badania in vitro wykazały hamowanie wzrostu ludzkich komórek śródbłonka, a HLX06 wykazał hamowanie wzrostu guzów w badaniach ksenogenicznych.

Badania niekliniczne do cotygodniowej dawki 150 mg/kg u małp cynomolgus przez 13 tygodni wykazały dobrą tolerancję bez ewidentnej toksyczności (patrz broszura badacza). HLX06 wykazuje reaktywność krzyżową zarówno z małpim, jak i ludzkim VEGFR2, ale nie wiąże VEGFR2 gryzoni. Badacze spodziewają się, że HLX06 będzie lepszą alternatywą niż ramucyrumab dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami.

Jednak HLX06 nie był jeszcze testowany na ludziach. Dlatego badacze proponują pierwsze badanie fazy 1 na ludziach. W tym badaniu badacze zamierzają monitorować bezpieczeństwo i tolerancję HLX06 u ludzi i mają nadzieję określić maksymalną tolerowaną dawkę oraz określić zalecaną dawkę fazy 2 do przyszłych badań. Jednocześnie badacze chcieliby zebrać informacje na temat farmakokinetyki i farmakodynamiki tego leku oraz jego potencjalnej immunogenności.

Aby zminimalizować ryzyko pacjentów, którzy dobrowolnie przyjmą ten eksperymentalny lek, badacze wybrali stałą dawkę 250 mg jako dawkę początkową. Powodem zastosowania dawkowania płaskiego zamiast dawkowania dostosowanego do masy ciała są wcześniejsze badania farmakokinetyki populacyjnej dla wielu leków zawierających przeciwciała monoklonalne. Jednolita dawka 500 mg została wybrana zachowawczo, aby zapewnić wystarczający współczynnik bezpieczeństwa w badaniu FIH, w oparciu o 1/6 równoważnej dawki dla ludzi (1/3) najwyższej niepoważnie toksycznej dawki (HNSTD) w dawce powtarzanej przez 3 miesiące badania na małpach Cynomolgus.

Aby zbadać dawkę wymaganą do osiągnięcia maksymalnego efektu, badacze proponują sekwencję zwiększania dawki. Celem zwiększania dawki jest uzyskanie farmakokinetyki i farmakodynamiki HLX06 przy różnych poziomach dawek oraz zbadanie jej związku z działaniami niepożądanymi. Badacze zamierzają również zidentyfikować MTD. Informacje z eskalacji dawki są kluczowe dla określenia optymalnej dawki w przyszłych badaniach i potencjalnych wskazaniach do HLX06.