A HLX06, egy humanizált monoklonális antitest vizsgálata, amely a humán vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-2 receptort célozza előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Az angiogenezis fontos szerepet játszik a rák kialakulásában. A VEGF család és receptoraik (VEGFR) jól jellemezhetők a neoplasztikus angiogenezisben betöltött szerepük miatt. A VEGFR2 a KDR gén által kódolt V-típusú receptor tirozin kinázhoz tartozik, és vaszkuláris endoteliális sejtekben expresszálódik. Elsődleges válaszadó a vaszkuláris endothel növekedési faktor jelére, amely szabályozza az endothel migrációját és proliferációját. A VEGFR2 expressziója több daganattípusban is megtalálható, beleértve az angiosarcomát, a Kaposi-szarkómát. Hámkarcinómában a VEGFR2 expresszió megtalálható mesotheliomában, nem-kissejtes tüdőrákban és embrionális karcinómában. Az angiogenezis kis molekulájú inhibitorokkal vagy biológiai ágensekkel történő megcélzását széles körben alkalmazzák a jelenlegi rákkezelésben. A jelenleg jóváhagyott angiogenezis-ellenes biológiai szerek közé tartozik a bevacizumab, ramucirumab és az aflibercept. Közülük a ramucirumab (IMC-1121B) a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 2-t (VEGFR2) célozza meg. A ramucirumab paklitaxellel kombinációban történő alkalmazását engedélyezték előrehaladott gyomor- vagy gastrooesophagealis junction adenocarcinomában szenvedő betegek másodvonalbeli kezelésére.

Bár a ramucirumabot jóváhagyták gyomorrák kezelésére, az általános túlélés javulása még mindig nem kielégítő. Paklitaxellel kombinálva 6 héttel meghosszabbítja a teljes túlélést. Egyelőre nem áll rendelkezésre biomarker a ramucirumab hatékonyságának előrejelzésére. Ezért egy új monoklonális antitest, amely a VEGFR2-t is megcélozza, nagyobb hatékonyságot biztosíthat a rákos betegek számára.

A HLX06 egy új, teljesen humán monoklonális antitest, amely a VEGFR2-t célozza meg. Jobb kötési affinitással rendelkezik a VEGFR2-hez, és a VEGFR2 különböző régióihoz is kötődik. In vitro vizsgálatok kimutatták a humán endotélsejtek növekedésének gátlását, a HLX06 pedig a daganatok növekedésének gátlását mutatta ki xenogén vizsgálatokban.

A cynomolgus majmokon 13 héten át végzett heti 150 mg/kg-os nem klinikai vizsgálatok jó tolerálhatóságot mutattak, nyilvánvaló toxicitás nélkül (lásd a vizsgálói brosúrát). A HLX06 keresztreakciót mutat mind a majom, mind a humán VEGFR2-vel, de nem kötődik a rágcsáló VEGFR2-hez. A kutatók arra számítanak, hogy a HLX06 jobb alternatívát kínál, mint a ramucirumab az előrehaladott rákos betegek számára.

A HLX06-ot azonban még nem tesztelték embereken. Ezért a kutatók ezt az első emberben végzett, 1. fázisú vizsgálatot javasolják. Ebben a vizsgálatban a kutatók a HLX06 biztonságosságát és tolerálhatóságát kívánják nyomon követni emberekben, és remélik, hogy meghatározzák a maximálisan tolerálható dózist, és meghatározzák az ajánlott 2. fázisú dózist a jövőbeni vizsgálatokhoz. Ugyanakkor a kutatók információkat szeretnének gyűjteni ennek a gyógyszernek a farmakokinetikájáról és farmakodinamikájáról, valamint lehetséges immunogenitásáról.

Annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsék azon betegek kockázatát, akik önként kapják ezt a kísérleti gyógyszert, a kutatók 250 mg-os sima adagot választottak kezdődózisnak. A testtömeghez igazított adagolás helyett a lapos adagolás alkalmazásának oka a korábbi populációs farmakokinetikai vizsgálatokon alapul több monoklonális antitest gyógyszerrel. Az 500 mg-os sima dózist konzervatív módon választották ki, hogy elegendő biztonsági tényezőt biztosítson a FIH-vizsgálatban, a legmagasabb, nem súlyosan toxikus dózis (HNSTD) humán ekvivalens dózisának 1/6-a (1/3) alapján 3 hónapos ismételt adagolás esetén. cynomolgus majmokon végzett vizsgálatok.

A maximális hatás eléréséhez szükséges dózis vizsgálatához a kutatók dóziseszkalációs szekvenciát javasolnak. A dózisemelés célja a HLX06 farmakokinetikájának és farmakodinamikájának megismerése különböző dózisszinteken, valamint a mellékhatásokkal való kapcsolatának vizsgálata. Emellett a nyomozók szándékoznak azonosítani az MTD-t. A dózisemelésből származó információk kulcsfontosságúak az optimális dózis meghatározásához a jövőbeni vizsgálatokban és a HLX06 lehetséges indikációiban.