靶向人血管内皮生长因子受体2的人源化单克隆抗体HLX06在晚期实体瘤患者中的研究
一项开放标签、剂量递增的 1 期研究，旨在研究 HLX06，一种靶向人血管内皮生长因子受体 2 的人源化单克隆抗体，用于标准疗法难以治疗的晚期实体瘤患者
研究概览
详细说明
血管生成在癌症发展中起重要作用。 VEGF 家族及其受体 (VEGFR) 因其在肿瘤血管生成中的作用而得到充分表征。 VEGFR2属于KDR基因编码的V型受体酪氨酸激酶，表达于血管内皮细胞。 它是调节内皮细胞迁移和增殖的血管内皮生长因子信号的主要反应者。 VEGFR2的表达可见于多种肿瘤类型，包括血管肉瘤、卡波西肉瘤。 在上皮癌中，VEGFR2表达可见于间皮瘤、非小细胞肺癌和胚胎癌。 使用小分子抑制剂或生物制剂靶向血管生成已广泛用于当前的癌症管理。 目前批准的抗血管生成生物制剂包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普。 其中，ramucirumab (IMC-1121B) 靶向血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)。 雷莫芦单抗已被批准与紫杉醇联合用于晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者的二线治疗。
尽管雷莫芦单抗已被批准用于胃癌治疗，但其对总生存期的改善仍不尽如人意。 与紫杉醇合用可使总生存期延长 6 周。 迄今为止，尚无可用于预测雷莫芦单抗疗效的生物标志物。 因此，一种同时靶向 VEGFR2 的新型单克隆抗体可能为癌症患者提供更好的疗效。
HLX06是一种靶向VEGFR2的新型全人源单克隆抗体。 它对VEGFR2有更好的结合亲和力，也能结合VEGFR2的不同区域。 体外研究证明了对人内皮细胞的生长抑制作用，HLX06在异种研究中显示出对肿瘤的生长抑制作用。
在食蟹猴中每周服用 150 mg/kg 达 13 周的非临床研究显示出良好的耐受性，没有明显的毒性（请参阅研究者手册）。 HLX06 对猴子和人 VEGFR2 均显示出交叉反应性，但不结合啮齿动物 VEGFR2。 研究人员预计，HLX06 将为晚期癌症患者提供比雷莫芦单抗更好的替代方案。
然而，HLX06尚未在人体中进行过测试。 因此，研究人员提出了这项首次人体 1 期研究。 在这项研究中，研究者打算监测HLX06在人体中的安全性和耐受性，并希望确定最大耐受剂量，并为未来研究确定推荐的2期剂量。 同时，研究人员希望收集该药物的药代动力学和药效学及其潜在免疫原性的信息。
为了最大限度地降低自愿接受这种实验药物的患者的风险，研究人员选择了 250 mg 固定剂量作为起始剂量。 使用固定剂量而不是体重调整剂量的原因是基于先前对多种单克隆抗体药物的群体药代动力学研究。 500 mg 固定剂量是保守选择的，以在 FIH 研究中提供足够的安全系数，基于 3 个月重复剂量中最高非严重毒性剂量 (HNSTD) 的人体等效剂量 (1/3) 的 1/6食蟹猴的研究。
为了研究达到最大效果所需的剂量，研究人员提出了剂量递增顺序。 剂量递增的目的是为了获得HLX06在不同剂量水平下的药代动力学和药效学，并考察其与不良反应的关系。 此外，研究人员打算确定 MTD。 来自剂量递增的信息对于确定未来研究中的最佳剂量和 HLX06 的潜在适应症至关重要。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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-
-
New Taipei City、台湾、23561
- Taipei Medical University-Shuang Ho Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 经组织学证实、单维可测量和/或可评估的癌，标准治疗失败或没有标准治疗可用。
- 进入研究时 ECOG 体能状态评分≤ 2。
- 能够提供书面知情同意书。
- 足够的血液学功能，定义为： 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1500/mm3；血红蛋白水平 ≥ 10 gm/dL；血小板计数 ≥ 100,000/mm3。
- 足够的肝功能定义为：总胆红素水平≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍；在已知肝转移或原发性肝细胞癌中，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平≤ ULN 的 2.5 倍或≤ ULN 的 5 倍。
- 足够的肾功能，由 Cockcroft-Gault 公式的肌酐清除率 ≥ 50 mL/分钟定义。
- 足够的心脏功能定义为左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
- 如果存在生育潜力，则使用有效的避孕措施。
- 在第一次输注 HLX06 之前，距离先前的大手术、先前的细胞毒性化疗或先前使用研究药物（或医疗设备）或局部放疗至少 28 天。
- 对于肝细胞癌患者，他们的 Child-Pugh 评分必须为 A。
- 能够按照研究方案的要求进行跟进。
排除标准：
- 大的位于中央的肺部病变邻近或侵犯大血管的患者。
- 每天咯血超过 ½ 茶匙（约 2-3 毫升）的红血。
- 既往治疗仍具有 ≥ 2 级毒性的患者。
并发不稳定或不受控制的医疗条件与以下任一情况：
- 活动性全身感染；
- 高血压控制不佳（收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg），或抗高血压药物依从性差；
- 6个月内有临床意义的心律失常、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]的III级或IV级）或急性心肌梗死；
- 未控制的糖尿病或对降糖药的依从性差；
- 存在长期未愈合的伤口或溃疡
- 研究者认为可能危及患者安全或研究完整性的其他慢性疾病。
- 新诊断或有症状的脑转移（有脑转移病史的患者必须接受过根治性手术或放疗，临床稳定，未服用类固醇治疗脑水肿）。 允许使用抗惊厥药。
- 除基底细胞癌或宫颈原位癌以外的任何并发恶性肿瘤。 （允许患有既往恶性肿瘤但 ≥ 3 年无疾病证据的患者参加）。
- 怀孕（通过血清 β 人绒毛膜促性腺激素 [ßHCG] 确认）或母乳喂养（仅限女性患者）。
- 首次输注 HLX06 后 6 个月内有深静脉或动脉血栓形成或肺栓塞的已知病史或临床证据。
- 距离最后一次输注雷莫芦单抗或任何其他抗 VEGF 单克隆抗体疗法不到六周（如果在首次输注 HLX06 之前 ≥ 4 周，则允许最后一次使用其他针对抗血管生成因子以外的蛋白质的单克隆抗体进行治疗）。
- 尿常规分析蛋白尿 ≥ 2+（经 24 小时尿液收集证实蛋白值 ≤ 500 mg 的患者符合条件）。
- 已知的人类免疫缺陷病毒感染史 (HIV)。
- 患者是研究者、副研究者或任何直接参与研究实施的人。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：HLX06，用于实体癌患者
每个治疗周期由 4 周组成。
参加本研究的患者将接受每周一次指定剂量的 HLX06 输注。
不允许患者内部剂量增加。
建议的剂量递增顺序为 500、750、900、1200、1500 mg，从 500 mg/kg 开始。
|
重组全人抗 VEGFR2 抗癌单克隆抗体
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：1.5年
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1.5年
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Tus-Yi Chao, MD、Taipei Medical University Shuang Ho Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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实体瘤，成人的临床试验
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