ベバシズマブ未治療およびベバシズマブ耐性再発膠芽腫におけるペムブロリズマブと再照射

包含基準:

1.1 組織学的に確認された世界保健機関 (WHO) のグレード IV 膠芽腫。 低悪性度神経膠腫の元の組織学とその後のGBMの組織学的診断を受けた患者は適格です。 神経膠肉腫などの他の WHO グレード IV のグリア新生物は適格ではありません) 1.5 MRI スキャンによる腫瘍進行の明確な証拠 1.6 試験治療開始前 14 日以内の MRI (可能な場合は血管の画像化を伴う)。 コルチコステロイドの投与量は、スキャンの少なくとも 5 日前から安定しているか減少している必要があります。 スクリーニング MRI スキャンの日から 1 日目の投与までの間にステロイドが追加された場合、またはステロイドの投与量が増加した場合は、新しいベースライン スキャンが必要です。 1回目または2回目の再発時。コホート B の患者は、ベバシズマブを含む 1 つ以上の以前のレジメンで進行していなければなりません (ベバシズマブを含まないレジメンを何回も受けた可能性があります)。 以前にベバシズマブで治療されたが、進行しなかったか、重大な毒性を経験した患者は適格ではありません。予測される 1 日目の投与量から期間が経過している必要があります。

1. -以前の外科的切除から少なくとも3週間
2. 定位生検から少なくとも1週間
3. 以前の放射線療法の完了から少なくとも 6 か月 (元の放射線照射野の 80% 等線量線の外側に新しい増強領域がある場合、患者はまだ適格である可能性があります)
4. 細胞毒性療法から少なくとも4週間（テモゾロミドでは少なくとも23日、ニトロソウレアでは少なくとも6週間）
5. がんワクチンから少なくとも1週間
6. 抗体から少なくとも6週間
7. 他の抗腫瘍療法（腫瘍治療分野またはがんワクチンを除く）から少なくとも4週間（または5半減期のいずれか短い方）; NovoTTF (Optune) または他の腫瘍治療分野およびがんワクチンから少なくとも 1 週間
8. コホート B の患者のみ: 試験中のベバシズマブの 1 日目は、アバスチン/ベバシズマブの前のコースの最後の投与から少なくとも 3 週間離れている必要があります。

1.11 以前の治療のすべての臨床的に重大な毒性効果は、グレード0または1または治療前のベースラインまで回復している必要があります（脱毛症、選択基準ごとにリストされた検査値、およびリンパ球減少症を除く）。 1.12.1 血液学: 絶対好中球数 (ANC) ≥1,500 /uL;血小板≧100,000 / uL;ヘモグロビン ≥9 g/dL または ≥5.6 mmol/L 1.12.2 腎臓：血清クレアチニン≤1.5 X施設の正常上限（ULN）または測定または計算されたクレアチニンクリアランス（クレアチニンまたはCrClの代わりにGFRを使用することもできます）クレアチニンレベル> 1.5 X施設ULN 1.12の参加者の≥60 mL / min .3 -肝血清総ビリルビン≤1.5 X施設ULNまたは直接ビリルビン≤施設ULN 合計ビリルビンレベル> 1.5 X施設ULN; -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST; SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT; SGPT）≤2.5 X施設ULN（またはギルバート症候群の参加者の≤5 X施設ULN）1.12.4 凝固: 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤1.5 X 機関の ULN (参加者が抗凝固療法を受けていない限り) PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、1.12.5肺：安静時のパルスオキシメトリーによる安静時ベースライン酸素飽和度≧92%

1.13 生理学的に妊娠することができる女性として定義される、出産の可能性のある女性（WOCBP）からの登録前72時間以内の尿または血清妊娠が陰性。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

1.14 WOCBP (上記で定義) は、治験治療中および治験中止後 120 日間、以下に説明するように、非常に効果的な避妊方法 (プロトコルの適格性に詳述) を一貫して正しく使用することに同意する必要があります。

1.15 男性の参加者は、プロトコルの適格性に詳述されている避妊方法の少なくとも 1 つを使用することに同意する必要があります。

除外基準:

2.1 最大直径が 6 cm を超える再発性腫瘍 2.2 治験薬または治験機器を使用する別の研究に現在参加しているか、参加する予定である。

2.3 主に脳幹または脊髄に局在する腫瘍。 2.4 多巣性腫瘍、びまん性軟髄膜または頭蓋外疾患の存在。

注: 多巣性疾患のすべてのインスタンスが潜在的な患者を除外するわけではありません。活動性疾患の多発性部位を持つ患者のみが除外されます。 （例えば。 安定したままの以前に治療された病変を有する患者は除外されない.)

病歴/病状/付随する病状:

2.5 免疫不全の診断。 2.6 試験の結果を混乱させる可能性がある、試験の全期間にわたって参加者の参加を妨げる可能性がある、または参加することが参加者の最善の利益にならない可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠。担当研究者の意見。 例えば 不安定狭心症、心不整脈または精神疾患/研究要件の遵守を制限する社会的状況。

2.7 出血のリスクを高める既知の凝固障害の病歴、または治験薬の開始から12か月以内の臨床的に重大な出血の病歴。

2.8 ベースライン MRI スキャンでの腫瘍内出血または腫瘍周囲出血の証拠。ただし、グレード 1 以下で、少なくとも 2 回の連続した MRI スキャンで術後または安定しているものを除く。

2.9 消化管出血またはその他の出血/出血イベント 治験薬の開始から6か月以内のCTCAEグレード> 3。

2.10 治験薬の開始から 1 年以内に進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。 皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、または根治の可能性がある治療を受けた子宮頸部上皮内がん)。

2.11 過去2年間に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患（例えば、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎機能不全または下垂体/視床下部機能障害に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイドの補充など）は、全身治療の形態とは見なされません。

2.12 ステロイドを必要とする、または現在肺炎を起こしている（非感染性）肺炎の病歴。

2.13 全身療法を必要とする活動性感染症。 2.14 治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害。

2.15 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既往歴があり、抗レトロウイルス療法を受けている。

2.16 既知の活動性 B 型肝炎 (例、HBsAg 反応性) または C 型肝炎 [例、C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA (定性的) が検出される]。

2.17 骨折から 3 か月以内の治癒しない創傷または潰瘍、または骨の屈折の病歴。

2.18 治験薬の開始から12か月以内の動脈血栓塞栓症の病歴。

2.19 心筋梗塞、不安定狭心症、グレード2以上の末梢血管疾患、脳血管障害、一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、または外来薬、経皮的経管的治療で制御できない不整脈を含む、治験薬の開始から12か月以内の臨床的に重要な心血管疾患冠動脈形成術/ステント。

2.20 活動性結核菌（TB）の既知の病歴 2.21 治験薬および/またはその賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。

2.22 妊娠中または授乳中であるか、または試験治療の最終投与後120日までのスクリーニング来院から試験の予測期間内に妊娠する予定がある。

前治療：

2.23 以前に間質性小線源治療、埋め込み化学療法、定位放射線手術、または局所注射または対流強化送達による治療を受けている (この除外は、腫瘍内ワクチンを含む局所投与療法に適用される)。

2.24 抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2、または別の刺激性または共刺激性T細胞受容体（CTLA-4、OX-40など）に向けられた薬剤による以前の治療を受けたことがある、CD137)。 (これらの治療法は、T 細胞と呼ばれる免疫細胞上のチェックポイントタンパク質を標的とします。PD-1 = プログラム細胞死タンパク質 1. CTLA-4 = 細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = 腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー 4) 2.25 ベバシズマブ、セジラニブ、アフリベルセプト、バンデタニブ、XL-184 (カボザンチニブ)、スニチニブなどの血管内皮増殖因子 (VEGF) または VEGFR 阻害剤による治療を受けたことがある (コホート A のみ)

その他の薬:

2.26 あらゆる形態の免疫抑制療法を受けています (例: 治験薬の初回投与前7日以内に、プレドニゾン相当量の1日10 mgを超える慢性全身ステロイド療法）。

2.27 治験薬（メトトレキサート、クロロキン、アザチオプリンなど）の開始から6か月以内に全身免疫抑制治療（プロトコルに記載されている全身コルチコステロイドを除く）を受けた。

2.28 デキサメタゾンとして定義された高用量の全身性コルチコステロイドによる治療が必要です > 2 mg /日または生物学的同等物 治験薬の開始から2週間以内に少なくとも連続3日間。

• 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
• 参加者は、局所、眼球、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。
• プレドニゾン相当量が 10 mg/日を超える場合でも、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。
• 予防または非自己免疫状態の治療のためのコルチコステロイドの短期コースは許可されています。

2.29 ベースラインでワルファリンによる治療的抗凝固療法が必要です。 -患者は、ワルファリンまたはワルファリン誘導体の抗凝固薬を少なくとも7日間使用していない必要があります 治験薬を開始する前に。 （低分子量ヘパリンによる治療的または予防的治療は許可されています。） 2.30 治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。