Pembrolizumab és újrabesugárzás bevacizumab naiv és bevacizumab rezisztens visszatérő glioblasztómában

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

1.1 Szövettanilag igazolt Egészségügyi Világszervezet (WHO) IV. fokozatú glioblasztóma. Azok a betegek, akiknek eredeti szövettani vizsgálata alacsony fokú gliomával és ezt követően GBM szövettani diagnózissal rendelkezik, jogosultak. Más WHO IV. fokozatú glia neoplazmák, mint például a gliosarcoma NEM jogosultak 1.2. hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálathoz 1.3 ≥ 18 éves a beleegyezés aláírásának napján 1.4 Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) ≥ 70 (A függelék) ) 1,5 A tumor progressziójának egyértelmű bizonyítéka MRI-vizsgálattal 1,6 MRI a vizsgálati terápia megkezdése előtt 14 napon belül (ha lehetséges, érrendszeri képalkotással). A kortikoszteroid dózisnak stabilnak vagy csökkenőnek kell lennie legalább 5 napig a vizsgálat előtt. Ha a szűrési MRI-vizsgálat dátuma és az 1. napi adag között szteroidokat adnak hozzá, vagy a szteroid adagját növelik, új alapvonal-vizsgálatra van szükség. 1.7 Mérhető betegség a Neuro-onkológiai válaszértékelés (RANO) kritériumai szerint 1.8 Az A kohorsz betegeket első vagy második visszaesésükkor; A B kohorszban szenvedő betegeknek legfeljebb egy korábbi bevacizumab-tartalmú kezelési sémát kellett előrehaladniuk (bármelyik # nem bevacizumabot tartalmazó kezelési rendet kaphattak). Azok a betegek, akiket korábban bevacizumabbal kezeltek, de nem javult vagy jelentős toxicitást tapasztaltak, nem jogosultak 1.9 Korábbi első vonalbeli terápia legalább standard dózisú központi idegrendszeri sugárzást alkalmazó sugárkezelésre – akár magas, akár alacsony fokú glia daganat esetén 1.10. időszakoknak el kell telniük a tervezett 1. napi adagtól számítva:

1. Legalább 3 héttel az előző műtéti reszekciótól számítva
2. Legalább 1 hét a sztereotaxiás biopsziától
3. Legalább 6 hónappal a korábbi sugárterápia befejezése után (a beteg akkor is jogosult lehet, ha az eredeti sugármező 80%-os izodózisvonalán kívül van egy új intenzitási területe)
4. Legalább 4 hét a citotoxikus terápia után (legalább 23 nap a temozolomid és legalább 6 hét a nitrozoureák esetén)
5. Legalább 1 hét a rák elleni védőoltástól
6. Legalább 6 hét az antitestektől
7. Legalább 4 hét (vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik rövidebb) egyéb daganatellenes terápiáktól (kivéve a daganatok kezelésére szolgáló területeket vagy a rákvakcinákat); legalább 1 hét a NovoTTF-től (Optune) vagy más daganatkezelő területektől és rákvakcináktól
8. Csak B csoportba tartozó betegek: A bevacizumab vizsgálat 1. napjának legalább 3 hétnek kell lennie az előző Avastin/bevacizumab kúra utolsó adagjától számítva.

1.11 Az előző terápia minden klinikailag jelentős toxikus hatásának vissza kell állnia a 0. vagy 1. fokozatra vagy a kezelés előtti kiindulási értékre (kivéve az alopeciát, a beválasztási kritériumok szerint felsorolt ​​laboratóriumi értékeket és a limfopéniát). 1.12. Megfelelő szervfunkció az alábbiakban meghatározottak szerint (14 napon belül elvégzett szűrési laborok a kezelés megkezdésekor): 1.12.1 Hematológiai: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /uL; Vérlemezkék ≥100 000 / uL; Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Vese: A szérum kreatininszintje ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≥60 ml/perc, ha a résztvevő kreatininszintje > 1,5x12 intézményi ULN 1. .3 A májszérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese az intézményi ULN-nek VAGY Közvetlen bilirubin ≤ az intézményi ULN-nek azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek; aszpartát-aminotranszferáz (AST; SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT; SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (OR ≤ 5-szöröse az intézményi ULN-nek Gilberts-szindrómás résztvevőknél) 1.12.4 Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. 1.12.5 Tüdő: Nyugalmi kiindulási oxigéntelítettség pulzoximetriával ≥92% nyugalmi állapotban

1.13 Negatív vizelet- vagy szérumterhesség a regisztrációt megelőző 72 órán belül bármely fogamzóképes korú nőtől (WOCBP), amely fiziológiailag teherbe eshet. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

1.14 A (fent meghatározott) WOCBP-nek bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába (részletesen a protokoll alkalmasságában), következetesen és helyesen az alábbiakban leírtak szerint a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálat abbahagyása után 120 napig.

1.15 A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy a protokoll alkalmasságában részletezett fogamzásgátlási módszerek közül legalább egyet alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó adag terápia után 120 napig.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

2.1 6 cm-nél nagyobb maximális átmérőjű visszatérő daganat 2.2 Jelenleg egy másik vizsgálatban vesz részt, vagy tervez részt venni egy másik vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ.

2.3 Elsősorban az agytörzsben vagy a gerincvelőben lokalizált daganat. 2.4 Multifokális daganat, diffúz leptomeningeális vagy extracranialis betegség jelenléte.

MEGJEGYZÉS: A multifokális betegség nem minden esetben zárja ki a potenciális beteget; csak az aktív betegség multifokális helyével rendelkező betegeket zárják ki. (például. Nem zárható ki olyan beteg, akinek korábban kezelt elváltozása stabil marad.)

Orvosi anamnézis/állapotok/egyidejű egészségügyi betegségek:

2.5 Az immunhiány diagnózisa. 2.6 Bármilyen olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, akadályozhatják a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálják a résztvevő legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleményét. például. instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.

2.7 Az anamnézisben szereplő ismert koagulopátia, amely növeli a vérzés kockázatát, vagy klinikailag jelentős vérzés a kórelőzményben a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 12 hónapon belül.

2.8 Bizonyíték intratumorális vagy peritumorális vérzésre a kiindulási MRI-vizsgálaton, kivéve azokat, amelyek ≤ 1-es fokozatúak, és legalább 2 egymást követő MRI-vizsgálaton posztoperatív vagy stabil.

2.9 Gasztrointesztinális vérzés vagy bármely más vérzés/vérzés CTCAE fokozat > 3 a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 6 hónapon belül.

2.10 Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 1 éven belül, kivéve azokat, akiket csak sebészeti kezeléssel kezelnek (pl. bőr bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák vagy potenciálisan gyógyító terápián átesett in situ méhnyakrák).

2.11 Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 2 évben (pl. betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin, vagy fiziológiás kortikoszteroid pótlás mellékvese-elégtelenség vagy hipofízis/hipotalamusz diszfunkció stb. esetén) nem tekinthető szisztémás kezelési formának.

2.12 Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg is fennáll.

2.13 Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel. 2.14 Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.

2.15 Ismert humán immunhiány vírus (HIV) előfordulása (HIV 1/2 antitestek), és antiretrovirális terápiában részesül.

2.16 Ismert aktív Hepatitis B (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C [például hepatitis C vírus (HCV) RNS-e (kvalitatív) kimutatható].

2.17 Nem gyógyuló sebek vagy fekélyek, illetve csonttörések a kórtörténetben a törést követő 3 hónapon belül.

2.18 Az anamnézisben szereplő artériás thromboembolia a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 12 hónapon belül.

2.19 Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 12 hónapon belül, beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a 2-es vagy magasabb fokozatú perifériás érbetegséget, az agyi érkatasztrófát, a tranziens ischaemiás rohamot, a pangásos szívelégtelenséget vagy az ambuláns gyógyszerekkel nem kontrollált aritmiákat, perkután transzluminálist koszorúér angioplasztika/stent.

2.20 Aktív Bacillus Tuberculosis (TB) ismert kórtörténete 2.21. Ismert túlérzékenység a vizsgálati terápiás termékek bármelyikével és/vagy bármely segédanyagával szemben.

2.22 Terhes vagy szoptat, vagy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.

Előzetes terápia:

2.23 Korábban intersticiális brachyterápiában, beültetett kemoterápiában, sztereotaxiás sugársebészetben vagy helyi injekcióval vagy konvekciós bejuttatással szállított terápiában részesült (ez a kizárás minden lokálisan alkalmazott terápiára vonatkozik, beleértve az intratumorális vakcinákat is).

2.24 Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 terápiában részesült, vagy egy másik stimuláló vagy kostimuláló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX-40) irányuló szerrel , CD137). (Ezek a terápiák a T-sejteknek nevezett immunsejteken található ellenőrzőpont-fehérjéket célozzák meg. PD-1 = Programozott sejthalál fehérje 1. CTLA-4 = citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó fehérje 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = Tumor nekrózis faktor receptor szupercsalád, 4. tag) 2,25 Korábban vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) vagy VEGFR-gátló kezelésben részesült, például bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (cabozantinib), szunitinib stb. (csak A kohorsz)

Egyéb gyógyszerek:

2.26 Bármilyen immunszuppresszív terápiában részesül (pl. krónikus szisztémás szteroid terápia, amely meghaladja a napi 10 mg prednizon ekvivalens adagot) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.

2.27 Szisztémás immunszuppresszív kezelésben részesült (a protokollban leírt szisztémás kortikoszteroidokon kívül) a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított hat hónapon belül (például metotrexát, klorokin, azatioprin stb.).

2.28 Nagy dózisú szisztémás kortikoszteroiddal történő kezelést igényel, mint dexametazon > 2 mg/nap vagy bioekvivalens, legalább 3 egymást követő napon a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 2 héten belül.

• Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
• A résztvevők számára engedélyezett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett).
• A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha > 10 mg/nap prednizon ekvivalens.
• Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis vagy nem autoimmun állapotok kezelésére.

2.29 Terápiás véralvadásgátló kezelést igényel warfarinnal a kiinduláskor; A betegeknek a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt legalább 7 napig nem kell szedniük warfarint vagy warfarin-származék antikoagulánsokat. (A kis molekulatömegű heparinnal végzett terápiás vagy profilaktikus terápia megengedett.) 2.30 Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.