Pembrolizumab en herbestraling bij bevacizumab-naïef en bevacizumab-resistent recidiverend glioblastoom

INSLUITINGSCRITERIA:

1.1 Histologisch bevestigd glioblastoom Glioblastoom Graad IV van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Patiënten met originele histologie van laaggradig glioom en daaropvolgende histologische diagnose van GBM komen in aanmerking. Andere WHO-graad IV glianeoplasmata zoals gliosarcoom komen NIET in aanmerking 1.2 Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het onderzoek 1.3 ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming 1.4 Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70 (bijlage A ) 1.5 Ondubbelzinnig bewijs voor tumorprogressie door MRI-scan 1.6 MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan start van studietherapie (met vasculaire beeldvorming indien mogelijk). De dosis corticosteroïden moet gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de scan stabiel zijn of afnemen. Als steroïden worden toegevoegd of de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van de MRI-screening en de dosis op dag 1, is een nieuwe basislijnscan vereist. 1.7 Meetbare ziekte volgens de criteria voor responsbeoordeling in neuro-oncologie (RANO). bij hun eerste of tweede terugval; Cohort B-patiënten mogen progressie hebben gemaakt op niet meer dan één eerder bevacizumab-bevattend regime (mogelijk een aantal niet-bevacizumab-bevattende regimes hebben gekregen). Patiënten die eerder werden behandeld met bevacizumab maar geen progressie vertoonden of significante toxiciteit ondervonden, komen niet in aanmerking 1.9 Eerdere eerstelijnsbehandeling met ten minste radiotherapie met standaarddosering van CZS-straling - voor hooggradig of laaggradig gliale neoplasma 1.10 De volgende tijd periodes moeten zijn verstreken vanaf de geplande dosis van dag 1:

1. Minstens 3 weken na eerdere chirurgische resectie
2. Minstens 1 week na stereotactische biopsie
3. Ten minste 6 maanden na voltooiing van eerdere radiotherapie (patiënt kan nog steeds in aanmerking komen als hij/zij een nieuw verbeteringsgebied heeft buiten de 80% isodose-lijn van het oorspronkelijke stralingsveld)
4. Ten minste 4 weken na cytotoxische therapie (ten minste 23 dagen voor temozolomide en ten minste 6 weken na nitrosourea)
5. Minstens 1 week van kankervaccins
6. Minstens 6 weken na antilichamen
7. Ten minste 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) van andere antitumortherapieën (exclusief tumorbehandelingsvelden of kankervaccins); minimaal 1 week van NovoTTF (Optune) of andere tumorbehandelingsvelden en kankervaccins
8. Alleen cohort B-patiënten: Dag 1 van bevacizumab tijdens het onderzoek moet ten minste 3 weken zijn vanaf de laatste dosis van de eerdere kuur met Avastin/bevacizumab.

1.11 Alle klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie moeten zijn hersteld tot graad 0 of 1 of de uitgangswaarde van vóór de behandeling (exclusief alopecia, laboratoriumwaarden vermeld per inclusiecriterium en lymfopenie) 1.12 Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd (screeningslaboratorium uitgevoerd binnen 14 dagen van start van de behandeling): 1.12.1 Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /uL; Bloedplaatjes ≥100.000 / uL; Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l 1.12.2 Nier: Serumcreatinine ≤1,5 ​​X institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥60 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 X institutionele ULN 1,12 .3 Hepatisch serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN OF Direct bilirubine ≤ institutionele ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x institutionele ULN; aspartaataminotransferase (AST; SGOT) en alanineaminotransferase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN (OF ≤ 5 x institutionele ULN voor deelnemers met het syndroom van Gilbert) 1.12.4 Coagulatie: International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionele ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik valt van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen 1.12.5 Pulmonair: zuurstofverzadiging in rust bij basislijn volgens pulsoximetrie ≥92% in rust

1.13 Negatieve urine- of serumzwangerschap binnen 72 uur voorafgaand aan registratie van een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP), gedefinieerd als elke vrouw die fysiologisch in staat is om zwanger te worden. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

1.14 WOCBP (hierboven gedefinieerd) moet ermee instemmen om tijdens de studiebehandeling en gedurende 120 dagen na stopzetting van de studie consistent en correct een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (gedetailleerd in geschiktheid van het protocol) zoals hieronder beschreven.

1.15 Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om ten minste één van de anticonceptiemethoden te gebruiken die worden beschreven in het protocol om in aanmerking te komen, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de therapie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

2.1 Recidiverende tumor met een maximale diameter van meer dan 6 cm 2.2 Neemt momenteel deel of is van plan deel te nemen aan een andere studie van een onderzoeksmiddel of met gebruik van een onderzoeksapparaat.

2.3 Tumor voornamelijk gelokaliseerd in de hersenstam of het ruggenmerg. 2.4 Aanwezigheid van multifocale tumor, diffuse leptomeningeale of extracraniale ziekte.

OPMERKING: Niet alle gevallen van multifocale ziekte zullen een potentiële patiënt uitsluiten; alleen patiënten met multifocale locaties van actieve ziekte worden uitgesloten. (bijv. Een patiënt met een eerder behandelde laesie die stabiel blijft, wordt niet uitgesloten.)

Medische geschiedenis / aandoeningen / bijkomende medische aandoeningen:

2.5 Diagnose van immunodeficiëntie. 2.6 Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend onderzoeker. bijv. onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

2.7 Voorgeschiedenis van bekende coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding binnen 12 maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

2.8 Bewijs van intratumorale of peritumorale bloeding op baseline MRI-scan anders dan die van graad ≤ 1 en postoperatief of stabiel op ten minste 2 opeenvolgende MRI-scans.

2.9 Gastro-intestinale bloeding of een andere bloeding/bloeding gebeurtenis CTCAE Graad > 3 binnen 6 maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

2.10 Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist binnen 1 jaar na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve voor degenen die alleen met chirurgische therapie worden behandeld (bijv. basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan).

2.11 Actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (bijv. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Substitutietherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervanging voor bijnierinsufficiëntie of hypofyse-/hypothalamusdisfunctie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

2.12 Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis heeft.

2.13 Actieve infectie die systemische therapie vereist. 2.14 Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.

2.15 Bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen) en antiretrovirale therapie krijgt.

2.16 Bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C [bijv. hepatitis C-virus (HCV) RNA (kwalitatief) is gedetecteerd].

2.17 Geschiedenis van niet-genezende wonden of zweren, of botrefracturen binnen 3 maanden na fractuur.

2.18 Voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie binnen 12 maanden na start van het onderzoeksgeneesmiddel.

2.19 Klinisch significante hart- en vaatziekten binnen 12 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, graad 2 of hoger perifere vasculaire ziekte, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, congestief hartfalen of aritmieën die niet onder controle worden gebracht door poliklinische medicatie, percutaan transluminaal coronaire angioplastiek/stent.

2.20 Bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculose (tbc) 2.21 Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoekstherapieproducten en/of een van hun hulpstoffen.

2.22 Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, vanaf het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.

Voorafgaande therapie:

2.23 Heeft eerder interstitiële brachytherapie, geïmplanteerde chemotherapie, stereotactische radiochirurgie of therapieën toegediend door lokale injectie of door convectie versterkte toediening ondergaan (deze uitsluiting is van toepassing op elke lokaal toegediende therapie, inclusief intratumorale vaccins).

2.24 Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-stimulerende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40 , CD137). (Deze therapieën richten zich op checkpoint-eiwitten op immuuncellen die T-Cells worden genoemd. PD-1 = Geprogrammeerd celdood-eiwit 1. CTLA-4 = cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = Tumornecrosefactorreceptor superfamilie, lid 4) 2,25 Heeft eerder behandeling met vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of VEGFR-remmer ondergaan, zoals bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), sunitinib, etc. (alleen Cohort A)

Andere medicijnen:

2.26 Krijgt enige vorm van immunosuppressieve therapie (bijv. chronische systemische behandeling met steroïden die de dosering van 10 mg prednison-equivalent per dag overschrijden) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

2.27 Heeft systemische immunosuppressieve behandelingen ondergaan (afgezien van systemische corticosteroïden zoals beschreven in het protocol) binnen zes maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel (zoals methotrexaat, chloroquine, azathioprine, enz.).

2.28 Vereist behandeling met hoge doses systemische corticosteroïden gedefinieerd als dexamethason > 2 mg/dag of bio-equivalent gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen binnen 2 weken na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Deelnemers mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie).
• Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 10 mg/dag prednison-equivalenten.
• Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten is toegestaan.

2,29 Vereist therapeutische antistolling met warfarine bij baseline; patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geen warfarine of van warfarine afgeleide anticoagulantia gebruiken. (Therapeutische of profylactische therapie met laagmoleculaire heparine is toegestaan.) 2.30 Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen.