Pembrolitsumabi ja uudelleensäteilytys bevasitsumabihoidossa ja bevasitsumabiresistentissä toistuvassa glioblastoomassa

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1.1 Histologisesti vahvistettu Maailman terveysjärjestön (WHO) asteen IV glioblastooma. Potilaat, joilla on alkuperäinen matala-asteinen gliooma ja myöhemmin histologinen GBM-diagnoosi, ovat kelvollisia. Muut WHO:n asteen IV gliakasvaimat, kuten gliosarkooma, EIVÄT ole tukikelpoisia 1.2 Halukkaita ja kykeneviä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus tutkimukseen 1,3 ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä 1,4 Karnofskyn suoritustaso (KPS) ≥ 70 (Liite A ) 1.5 Yksiselitteiset todisteet kasvaimen etenemisestä magneettikuvauksella. 1.6 MRI 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (ja verisuonikuvauksella, jos mahdollista). Kortikosteroidiannoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 5 päivää ennen skannausta. Jos steroideja lisätään tai steroidiannosta nostetaan seulonta-MRI-kuvauksen päivämäärän ja päivän 1 annoksen välillä, tarvitaan uusi lähtötilanne. niiden ensimmäisen tai toisen uusiutumisen yhteydessä; B-kohorttipotilaiden ei saa olla edennyt useammalla kuin yhdellä aikaisemmalla bevasitsumabia sisältävällä hoito-ohjelmalla (voivat saaneet mitä tahansa # ei-bevasitsumabia sisältävää hoito-ohjelmaa). Potilaat, joita hoidettiin aikaisemmalla bevasitsumabilla, mutta jotka eivät edenneet tai kokeneet merkittävää toksisuutta, eivät ole kelvollisia. 1.9 Aiempi ensimmäisen linjan hoito, jossa käytettiin vähintään keskushermoston tavanomaista sädehoitoa - joko korkea- tai matala-asteista gliakasvainta 1.10 Seuraava kerta ajanjaksojen on täytynyt kulua ennustetusta päivän 1 annoksesta:

1. Vähintään 3 viikkoa edellisestä leikkauksesta
2. Vähintään 1 viikko stereotaktisesta biopsiasta
3. Vähintään 6 kuukautta aiemman sädehoidon päättymisestä (potilas voi silti olla kelvollinen, jos hänellä on uusi tehostamisalue alkuperäisen säteilykentän 80 %:n isodoosilinjan ulkopuolella)
4. Vähintään 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (vähintään 23 päivää temotsolomidilla ja vähintään 6 viikkoa nitrosoureoilla)
5. Vähintään 1 viikko syöpärokotteesta
6. Vähintään 6 viikkoa vasta-aineista
7. Vähintään 4 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvainten vastaisista hoidoista (ei mukaan lukien kasvainten hoitokentät tai syöpärokotteet); vähintään 1 viikko NovoTTF:stä (Optune) tai muista kasvaimia hoitavista aloista ja syöpärokotteista
8. Vain kohortin B potilaat: Bevasitsumabitutkimuksen ensimmäisen päivän on oltava vähintään 3 viikkoa edellisen Avastin/bevasitsumabi-hoidon viimeisestä annoksesta.

1.11 Kaikkien aikaisemman hoidon kliinisesti merkittävien toksisten vaikutusten on oltava palautuneet asteeseen 0 tai 1 tai hoitoa edeltävään lähtötasoon (pois lukien hiustenlähtö, mukaanlukien mukaan luetellut laboratorioarvot ja lymfopenia). 1.12 Riittävä elinten toiminta, kuten alla on määritelty (seulontalaboratoriot suoritetaan 14 päivän sisällä hoidon aloittamisesta): 1.12.1 Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /uL; Verihiutaleet ≥100 000 / uL; Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Munuaiset: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 X laitoksen normaalin yläraja (ULN) TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≥ 60 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X instituutiokohtainen ULN 1. .3 Maksan seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X laitoksen ULN TAI Suora bilirubiini ≤ laitoksen ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso > 1,5 X laitoksen ULN; aspartaattiaminotransferaasi (AST; SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X laitoksen ULN (OR ≤ 5 X laitoksen ULN Gilbertsin oireyhtymää sairastaville) 1.12.4 Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​X laitoksen ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella 1.12.5 Keuhko: Lepotilan happisaturaatio pulssioksimetrialla ≥ 92 % levossa

1.13 Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen rekisteröintiä kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta (WOCBP), joka määritellään naiseksi, joka voi fysiologisesti tulla raskaaksi. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

1.14 WOCBP:n (määritelty yllä) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (yksityiskohtaisesti protokollan kelpoisuuskohdassa) johdonmukaisesti ja oikein alla kuvatulla tavalla tutkimushoidon aikana ja 120 päivän ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen.

1.15 Miesosallistujien on suostuttava käyttämään vähintään yhtä protokollan kelpoisuusluettelossa kuvatuista ehkäisymenetelmistä alkaen ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta 120 päivään viimeisen hoitoannoksen jälkeen.

POISTAMISKRITEERIT:

2.1 Toistuva kasvain, jonka enimmäishalkaisija on yli 6 cm 2.2 Osallistuu parhaillaan tai suunnittelee osallistuvansa toiseen tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttää tutkimuslaitetta.

2.3 Kasvain, joka sijaitsee pääasiassa aivorungossa tai selkäytimessä. 2.4 Multifokaalinen kasvain, diffuusi leptomeningeaalinen tai ekstrakraniaalinen sairaus.

HUOMAA: Kaikki multifokaaliset sairaudet eivät sulje pois mahdollista potilasta; vain potilaat, joilla on aktiivisen sairauden multifokaalisia kohtia, suljetaan pois. (esim. Potilasta, jolla on aiemmin hoidettu leesio, joka pysyy vakaana, ei suljeta pois.)

Lääketieteellinen historia/sairaudet/samanaikaiset sairaudet:

2.5 Immuunivajavuuden diagnoosi. 2.6 Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa kokeen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista kokeen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielipide. esim. epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

2.7 Aiemmin tunnettu koagulopatia, joka lisää verenvuotoriskiä, ​​tai kliinisesti merkittävä verenvuoto 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.

2.8 Todisteet kasvaimensisäisestä tai peritumoraalisesta verenvuodosta lähtötilanteen magneettikuvauksessa, lukuun ottamatta niitä, jotka ovat luokkaa ≤ 1 ja jotka ovat joko leikkauksen jälkeisiä tai stabiileja vähintään kahdessa peräkkäisessä MRI-kuvassa.

2.9 Ruoansulatuskanavan verenvuoto tai mikä tahansa muu verenvuoto/verenvuototapahtuma CTCAE Grade > 3 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.

2.10 Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa 1 vuoden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, paitsi ne, joita hoidetaan vain kirurgisella hoidolla (esim. ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa).

2.11 Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (esim. sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisämunuaisen vajaatoimintaan tai aivolisäkkeen/hypotalamuksen toimintahäiriöön jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

2.12 Aiempi (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai jolla on tällä hetkellä keuhkotulehdus.

2.13 Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. 2.14 Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.

2.15 Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (HIV 1/2 -vasta-aineet) ja hän saa antiretroviraalista hoitoa.

2.16 Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti [esim. C-hepatiittiviruksen (HCV) RNA (laadullinen) havaitaan].

2.17 Aiemmin parantumattomia haavoja tai haavaumia tai luun murtumia 3 kuukauden sisällä murtumasta.

2.18 Valtimotromboembolia historiassa 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.

2.19 Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, asteen 2 tai sitä korkeampi perifeerinen verisuonisairaus, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai rytmihäiriöt, joita ei voida hallita avohoidolla, perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimon angioplastia/stentti.

2.20 Tunnettu aktiivinen Bacillus Tuberculosis (TB) -historia 2.21 Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimushoitotuotteelle ja/tai jollekin niiden apuaineelle.

2.22 Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi arvioitua tutkimusaikaa alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.

Aikaisempi terapia:

2.23 Hän on saanut aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa, implantoitua kemoterapiaa, stereotaktista radiokirurgiaa tai terapeuttisia aineita, jotka on annettu paikallisella injektiolla tai konvektiolla tehostettuna (tämä poikkeus koskee mitä tahansa paikallisesti annettavaa hoitoa, mukaan lukien intratumoraaliset rokotteet).

2.24 on saanut aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai kostimuloivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40 , CD137). (Nämä hoidot kohdistuvat T-soluiksi kutsuttujen immuunisolujen tarkistuspisteproteiineihin. PD-1 = Ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1. CTLA-4 = sytotoksinen T-lymfosyyttiin liittyvä proteiini 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = Tuumorinekroositekijäreseptori superperhe, jäsen 4) 2,25 on saanut aikaisempaa vaskulaarisen endoteelikasvutekijän (VEGF) tai VEGFR:n estäjähoitoa, kuten bevasitsumabi, sediranibi, aflibersepti, vandetanibi, XL-184 (kabotsantinibi), sunitinibi jne. (vain kohortti A)

Muut lääkkeet:

2.26 Saa kaikenlaista immunosuppressiivista hoitoa (esim. krooninen systeeminen steroidihoito, joka ylittää 10 mg:n päivittäisen annoksen prednisoniekvivalenttia) 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

2.27 Hän on saanut systeemisiä immunosuppressiivisia hoitoja (protokollassa kuvattujen systeemisten kortikosteroidien lisäksi) kuuden kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta (kuten metotreksaatti, klorokiini, atsatiopriini jne.).

2.28 Vaatii hoitoa suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 2 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi vähintään 3 peräkkäisenä päivänä 2 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.

• Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
• Osallistujat saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, nenänsisäisiä ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).
• Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisonia vastaavat > 10 mg/vrk.
• Lyhyt kortikosteroidikuuri on sallittu ennaltaehkäisyyn tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon.

2.29 Edellyttää terapeuttista antikoagulaatiota varfariinilla lähtötilanteessa; potilaiden on oltava poissa varfariinista tai varfariinijohdannaisista antikoagulanteista vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. (Terapeuttinen tai profylaktinen hoito pienen molekyylipainon hepariinilla on sallittu.) 2.30 On saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.