Pembrolizumabe e Reirradiação em Bevacizumabe Naive e Glioblastoma Recorrente Resistente a Bevacizumabe

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1.1 Glioblastoma de Grau IV da Organização Mundial da Saúde (OMS) confirmado histologicamente. Pacientes com histologia original de glioma de baixo grau e diagnóstico histológico subsequente de GBM são elegíveis. Outras neoplasias gliais de grau IV da OMS, como o gliossarcoma, NÃO são elegíveis 1.2 Dispostos e capazes de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo 1.3 ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado 1.4 Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Apêndice A ) 1.5 Evidência inequívoca para a progressão do tumor por ressonância magnética 1.6 ressonância magnética dentro de 14 dias antes do início da terapia do estudo (com imagiologia vascular quando possível). A dose de corticosteróide deve estar estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias antes do exame. Se esteróides forem adicionados ou a dose de esteróides for aumentada entre a data da ressonância magnética de triagem e a dose do Dia 1, uma nova varredura de linha de base é necessária 1.7 Doença mensurável de acordo com os critérios da Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO) 1.8 em sua primeira ou segunda recaída; Os pacientes da Coorte B devem ter progredido em não mais do que um regime prévio contendo bevacizumabe (podem ter recebido qualquer número de regimes não contendo bevacizumabe). Pacientes que foram tratados com bevacizumabe anteriormente, mas não progrediram ou apresentaram toxicidade significativa, não são elegíveis 1.9 Terapia anterior de primeira linha com pelo menos radioterapia utilizando dosagem padrão de radiação do SNC - para neoplasia glial de alto ou baixo grau 1.10 O tempo seguinte os períodos devem ter decorrido desde a dose projetada do Dia 1:

1. Pelo menos 3 semanas da ressecção cirúrgica anterior
2. Pelo menos 1 semana da biópsia estereotáxica
3. Pelo menos 6 meses após a conclusão da radioterapia anterior (o paciente ainda pode ser elegível se tiver uma nova área de realce fora da linha de isodose de 80% do campo de radiação original)
4. Pelo menos 4 semanas de terapia citotóxica (pelo menos 23 dias para temozolomida e pelo menos 6 semanas para nitrosouréias)
5. Pelo menos 1 semana das vacinas contra o câncer
6. Pelo menos 6 semanas de anticorpos
7. Pelo menos 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for menor) de outras terapias antitumorais (não incluindo campos de tratamento de tumor ou vacinas contra o câncer); pelo menos 1 semana de NovoTTF (Optune) ou outros campos de tratamento de tumor e vacinas contra o câncer
8. Somente pacientes da coorte B: o dia 1 do estudo com bevacizumabe deve ser de pelo menos 3 semanas a partir da última dose do curso anterior de Avastin/bevacizumabe.

1.11 Todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior devem ter recuperado para grau 0 ou 1 ou linha de base pré-tratamento (excluindo alopecia, valores laboratoriais listados pelos critérios de inclusão e linfopenia) 1.12 Função adequada do órgão conforme definido abaixo (exames laboratoriais realizados em 14 dias de início do tratamento): 1.12.1 Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /uL; Plaquetas ≥100.000 / uL; Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Renal: Creatinina sérica ≤1,5 ​​X limite superior normal institucional (LSN) OU Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥60 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional 1,12 .3 Bilirrubina total sérica hepática ≤ 1,5 X LSN institucional OU bilirrubina direta ≤ LSN institucional para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 X LSN institucional; aspartato aminotransferase (AST; SGOT) e alanina aminotransferase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional (OR ≤ 5 X LSN institucional para participantes com síndrome de Gilbert) 1.12.4 Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN institucional, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes 1.12.5 Pulmonar: saturação basal de oxigênio em repouso por oximetria de pulso ≥92% em repouso

1.13 Urina ou soro negativo gravidez dentro de 72 horas antes do registro de qualquer mulher com potencial para engravidar (WOCBP), definida como qualquer mulher fisiologicamente capaz de engravidar. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

1.14 WOCBP (definido acima) deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (detalhado na elegibilidade do protocolo) de forma consistente e correta conforme descrito abaixo durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a descontinuação do estudo.

1.15 Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar pelo menos um dos métodos contraceptivos detalhados na elegibilidade do protocolo, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

2.1 Tumor recorrente maior que 6 cm de diâmetro máximo 2.2 Atualmente participando ou planejando participar de outro estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental.

2.3 Tumor localizado principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal. 2.4 Presença de tumor multifocal, doença leptomeníngea difusa ou doença extracraniana.

NOTA: Nem todos os casos de doença multifocal excluirão um paciente em potencial; apenas pacientes com sítios multifocais de doença ativa serão excluídos. (por exemplo. Um paciente com uma lesão previamente tratada que permanece estável não seria excluído.)

Histórico Médico/Condições/Doenças Médicas Concomitantes:

2.5 Diagnóstico de imunodeficiência. 2.6 Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante todo o estudo ou não ser do interesse do participante participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento. por exemplo. angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

2.7 Histórico de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou histórico de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o início do medicamento em estudo.

2.8 Evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral na ressonância magnética inicial, exceto aquelas de grau ≤ 1 e pós-operatória ou estável em pelo menos 2 varreduras consecutivas de ressonância magnética.

2.9 Sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento Grau CTCAE > 3 dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo.

2.10 Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 1 ano do início do medicamento do estudo, exceto para aqueles tratados apenas com terapia cirúrgica (por exemplo, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa).

2.11 Doença autoimune ativa requerendo tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (por exemplo, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou disfunção hipofisária/hipotalâmica, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

2.12 História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.

2.13 Infecção ativa requerendo terapia sistêmica. 2.14 Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.

2.15 História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) e está recebendo terapia antirretroviral.

2.16 Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C [por exemplo, RNA do vírus da hepatite C (HCV) (qualitativo) detectado].

2.17 História de feridas ou úlceras que não cicatrizam, ou fraturas ósseas dentro de 3 meses após a fratura.

2.18 Histórico de tromboembolismo arterial dentro de 12 meses após o início do medicamento em estudo.

2.19 Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses após o início do medicamento do estudo, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, grau 2 ou maior doença vascular periférica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias não controladas por medicação ambulatorial, percutânea transluminal angioplastia coronária/stent.

2.20 História conhecida de Bacillus Tuberculosis (TB) ativa 2.21 Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos terapêuticos do estudo e/ou qualquer um de seus excipientes.

2.22 Está grávida ou amamentando, ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Terapia prévia:

2.23 Recebeu braquiterapia intersticial anterior, quimioterapia implantada, radiocirurgia estereotáxica ou terapêutica administrada por injeção local ou administração intensificada por convecção (esta exclusão se aplica a qualquer terapia administrada localmente, incluindo vacinas intratumorais).

2.24 Recebeu terapia anterior com um anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou coestimulador de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40 , CD137). (Essas terapias visam proteínas de ponto de verificação em células imunes chamadas células T.PD-1 = proteína de morte celular programada 1. CTLA-4 = proteína associada a linfócitos T citotóxicos 4. OX-40 - também conhecido como CD134 e TNFRSF4 = receptor do fator de necrose tumoral superfamília, membro 4) 2.25 Recebeu anteriormente fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou terapia inibidora de VEGFR, como bevacizumabe, cediranibe, aflibercept, vandetanibe, XL-184 (Cabozantinibe), sunitinibe, etc. (somente Coorte A)

Outros remédios:

2.26 Está recebendo qualquer forma de terapia imunossupressora (p. terapia crônica com esteróides sistêmicos excedendo a dosagem de 10 mg diários de equivalente de prednisona) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

2.27 Recebeu tratamentos imunossupressores sistêmicos (além de corticosteroides sistêmicos conforme descrito no protocolo) dentro de seis meses após o início do medicamento do estudo (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.).

2.28 Requer tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos definidos como dexametasona > 2 mg/dia ou bioequivalente por pelo menos 3 dias consecutivos dentro de 2 semanas após o início do medicamento em estudo.

• Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Os participantes estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima).
• Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia.
• Um breve curso de corticosteróides para profilaxia ou para tratamento de condições não autoimunes é permitido.

2,29 Requer anticoagulação terapêutica com varfarina na linha de base; os pacientes devem estar sem varfarina ou anticoagulantes derivados da varfarina por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. (A terapia terapêutica ou profilática com heparina de baixo peso molecular é permitida.) 2.30 Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.