Pembrolizumab y reirradiación en glioblastoma recurrente resistente a bevacizumab y sin tratamiento previo con bevacizumab

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1.1 Glioblastoma de grado IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) confirmado histológicamente. Los pacientes con histología original de glioma de bajo grado y diagnóstico histológico posterior de GBM son elegibles. Otras neoplasias gliales de grado IV de la OMS, como el gliosarcoma, NO son elegibles 1.2 Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo 1.3 ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado 1.4 Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Apéndice A ) 1.5 Evidencia inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética 1.6 Resonancia magnética dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del estudio (con imágenes vasculares cuando sea posible). La dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 5 días antes de la exploración. Si se agregan esteroides o se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de la resonancia magnética de detección y la dosis del día 1, se requiere una nueva exploración de referencia. 1.7 Enfermedad medible según los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO). en su primera o segunda recaída; Los pacientes de la cohorte B deben haber progresado con no más de un régimen previo que contenga bevacizumab (pueden haber recibido cualquier número de regímenes que no contengan bevacizumab). Los pacientes que fueron tratados previamente con bevacizumab pero que no progresaron o experimentaron una toxicidad significativa, no son elegibles 1.9 Terapia previa de primera línea con al menos radioterapia utilizando dosis estándar de radiación del SNC, ya sea para neoplasia glial de alto o bajo grado 1.10 La siguiente vez deben haber transcurrido períodos desde la dosis proyectada del Día 1:

1. Al menos 3 semanas desde la resección quirúrgica previa
2. Al menos 1 semana desde la biopsia estereotáctica
3. Al menos 6 meses desde la finalización de la radioterapia previa (el paciente aún puede ser elegible si tiene una nueva área de realce fuera de la línea de isodosis del 80 % del campo de radiación original)
4. Al menos 4 semanas desde la terapia citotóxica (al menos 23 días para temozolomida y al menos 6 semanas para nitrosoureas)
5. Al menos 1 semana desde las vacunas contra el cáncer
6. Al menos 6 semanas desde los anticuerpos.
7. Al menos 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales (sin incluir campos de tratamiento de tumores o vacunas contra el cáncer); al menos 1 semana de NovoTTF (Optune) u otros campos de tratamiento de tumores y vacunas contra el cáncer
8. Solo pacientes de la cohorte B: el día 1 de bevacizumab en el estudio debe ser de al menos 3 semanas desde la última dosis del ciclo anterior de Avastin/bevacizumab.

1.11 Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior deben haberse recuperado al grado 0 o 1 o al valor inicial previo al tratamiento (excluyendo la alopecia, los valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión y la linfopenia) del inicio del tratamiento): 1.12.1 Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,500 /uL; Plaquetas ≥100.000/uL; Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Renales: creatinina sérica ≤1,5 ​​X límite superior institucional de la normalidad (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional 1,12 .3 Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,5 X ULN institucional O Bilirrubina directa ≤ ULN institucional para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 X ULN institucional; aspartato aminotransferasa (AST; SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional (O ≤ 5 X ULN institucional para participantes con síndrome de Gilbert) 1.12.4 Coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) ≤1.5 X ULN institucional a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes 1.12.5 Pulmonar: saturación de oxígeno basal en reposo por oximetría de pulso ≥92 % en reposo

1.13 Embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores al registro de cualquier mujer en edad fértil (WOCBP), definida como cualquier mujer fisiológicamente capaz de quedar embarazada. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

1.14 WOCBP (definido anteriormente) debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (detallado en el protocolo de elegibilidad) de manera consistente y correcta como se describe a continuación durante el tratamiento del estudio y durante 120 días después de la interrupción del estudio.

1.15 Los participantes masculinos deben aceptar usar al menos uno de los métodos anticonceptivos detallados en el protocolo de elegibilidad a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

2.1 Tumor recurrente de más de 6 cm de diámetro máximo 2.2 Participa actualmente o planea participar en otro estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación.

2.3 Tumor localizado principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal. 2.4 Presencia de tumor multifocal, enfermedad difusa leptomeníngea o extracraneal.

NOTA: No todos los casos de enfermedad multifocal excluirán a un paciente potencial; solo se excluirán los pacientes con sitios multifocales de enfermedad activa. (p.ej. No se excluiría a un paciente con una lesión previamente tratada que permanece estable.)

Historial médico/condiciones/enfermedades médicas concomitantes:

2.5 Diagnóstico de inmunodeficiencia. 2.6 Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el participante para participar, en la opinión del investigador tratante. p.ej. angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

2.7 Antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.

2.8 Evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en la resonancia magnética inicial que no sea de grado ≤ 1 y postoperatoria o estable en al menos 2 resonancias magnéticas consecutivas.

2.9 Hemorragia gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico Grado CTCAE > 3 dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.

2.10 Neoplasias malignas adicionales conocidas que progresan o requieren tratamiento activo dentro de 1 año del inicio del fármaco del estudio, excepto aquellas tratadas solo con terapia quirúrgica (p. carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa).

2.11 Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años (p. ej., con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o la disfunción pituitaria/hipotalámica, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

2.12 Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.

2.13 Infección activa que requiere tratamiento sistémico. 2.14 Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del juicio.

2.15 Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) y está recibiendo terapia antirretroviral.

2.16 Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C [p. ej., se detecta ARN del virus de la hepatitis C (VHC) (cualitativo)].

2.17 Antecedentes de heridas o úlceras que no cicatrizan, o refracturas óseas dentro de los 3 meses posteriores a la fractura.

2.18 Antecedentes de tromboembolismo arterial dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.

2.19 Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, incluido infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o mayor, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias no controladas con medicación ambulatoria, transluminal percutánea angioplastia/stent coronario.

2.20 Antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa 2.21 Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los productos de la terapia del estudio y/o cualquiera de sus excipientes.

2.22 Está embarazada o amamantando, o espera concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

Terapia previa:

2.23 Ha recibido previamente braquiterapia intersticial, quimioterapia implantada, radiocirugía estereotáctica o terapias administradas mediante inyección local o administración mejorada por convección (esta exclusión se aplica a cualquier terapia administrada localmente, incluidas las vacunas intratumorales).

2.24 Ha recibido terapia previa con un anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coestimulador (p. ej., CTLA-4, OX-40 , CD137). (Estas terapias se dirigen a proteínas de punto de control en células inmunitarias llamadas células T. PD-1 = proteína de muerte celular programada 1. CTLA-4 = proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos. OX-40 - AKA CD134 y TNFRSF4 = receptor del factor de necrosis tumoral superfamilia, miembro 4) 2.25 Ha recibido tratamiento previo con factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o inhibidor de VEGFR, como bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), sunitinib, etc. (cohorte A únicamente)

Otros medicamentos:

2.26 Está recibiendo algún tipo de terapia inmunosupresora (p. ej., terapia crónica con esteroides sistémicos que exceda la dosis de 10 mg diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

2.27 Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos (aparte de los corticosteroides sistémicos como se describe en el protocolo) dentro de los seis meses posteriores al inicio del fármaco del estudio (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.).

2.28 Requiere tratamiento con dosis altas de corticosteroides sistémicos definidos como dexametasona > 2 mg/día o bioequivalente durante al menos 3 días consecutivos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio.

• Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).
• Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona.
• Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis o para el tratamiento de condiciones no autoinmunes.

2.29 Requiere anticoagulación terapéutica con warfarina al inicio; los pacientes deben estar sin warfarina o anticoagulantes derivados de warfarina durante al menos 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. (Se permite la terapia terapéutica o profiláctica con heparina de bajo peso molecular). 2.30 Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.