Pembrolizumab et réirradiation dans le glioblastome récurrent naïf de bevacizumab et résistant au bevacizumab

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1.1 Glioblastome de grade IV histologiquement confirmé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les patients présentant une histologie originale de gliome de bas grade et un diagnostic histologique ultérieur de GBM sont éligibles. D'autres néoplasmes gliaux de grade IV de l'OMS tels que le gliosarcome ne sont PAS éligibles 1.2 Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit/assentiment pour l'essai 1.3 ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé 1.4 Indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Annexe A ) 1.5 Preuve sans équivoque de la progression de la tumeur par IRM 1.6 IRM dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude (avec imagerie vasculaire si possible). La dose de corticoïdes doit être stable ou décroissante pendant au moins 5 jours avant l'examen. Si des stéroïdes sont ajoutés ou si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date de l'examen IRM de dépistage et la dose du jour 1, un nouvel examen de base est requis 1.7 Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) 1.8 Les patients de la cohorte A doivent être à leur première ou seconde rechute ; Les patients de la cohorte B doivent avoir progressé sur pas plus d'un régime antérieur contenant du bevacizumab (peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de régimes ne contenant pas de bevacizumab). Les patients qui ont déjà été traités avec du bevacizumab, mais qui n'ont pas progressé ou qui ont présenté une toxicité significative, ne sont pas éligibles les périodes doivent s'être écoulées depuis la dose projetée du jour 1 :

1. Au moins 3 semaines après la résection chirurgicale précédente
2. Au moins 1 semaine à partir de la biopsie stéréotaxique
3. Au moins 6 mois à compter de la fin de la radiothérapie précédente (le patient peut toujours être éligible s'il présente une nouvelle zone d'amélioration en dehors de la ligne d'isodose de 80 % du champ de rayonnement d'origine)
4. Au moins 4 semaines après le traitement cytotoxique (au moins 23 jours pour le témozolomide et au moins 6 semaines pour les nitrosourées)
5. Au moins 1 semaine de vaccins contre le cancer
6. Au moins 6 semaines à partir des anticorps
7. Au moins 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales (à l'exclusion des champs de traitement des tumeurs ou des vaccins anticancéreux) ; au moins 1 semaine de NovoTTF (Optune) ou d'autres domaines de traitement des tumeurs et vaccins contre le cancer
8. Patients de la cohorte B uniquement : le jour 1 de l'étude sur le bévacizumab doit se situer au moins 3 semaines après la dernière dose de la précédente cure d'Avastin/bévacizumab.

1.11 Tous les effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur doivent avoir récupéré au grade 0 ou 1 ou au niveau de référence avant le traitement (à l'exclusion de l'alopécie, des valeurs de laboratoire répertoriées selon les critères d'inclusion et de la lymphopénie) de l'initiation du traitement) : 1.12.1 Hématologie : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/uL ; Plaquettes ≥100 000 / uL ; Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) ≥ 60 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 X LSN de l'établissement 1,12 .3 Hépatique Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN institutionnelle OU Bilirubine directe ≤ LSN institutionnelle pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 X LSN institutionnelle ; aspartate aminotransférase (AST ; SGOT) et alanine aminotransférase (ALT ; SGPT) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle (OR ≤ 5 X LSN institutionnelle pour les participants atteints du syndrome de Gilbert) 1.12.4 Coagulation : rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN en établissement à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants 1.12.5 Pulmonaire : Saturation en oxygène de base au repos par oxymétrie de pouls ≥ 92 % au repos

1.13 Grossesse négative dans les urines ou le sérum dans les 72 heures précédant l'enregistrement de toute femme en âge de procréer (WOCBP), définie comme toute femme physiologiquement capable de devenir enceinte. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

1.14 WOCBP (défini ci-dessus) doit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (détaillée dans l'éligibilité au protocole) de manière cohérente et correcte, comme décrit ci-dessous pendant le traitement de l'étude et pendant 120 jours après l'arrêt de l'étude.

1.15 Les participants de sexe masculin doivent accepter d'utiliser au moins l'une des méthodes de contraception détaillées dans l'éligibilité du protocole, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

2.1 Tumeur récurrente supérieure à 6 cm de diamètre maximal 2.2 Participe actuellement ou envisage de participer à une autre étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental.

2.3 Tumeur principalement localisée au tronc cérébral ou à la moelle épinière. 2.4 Présence d'une tumeur multifocale, d'une maladie leptoméningée diffuse ou extracrânienne.

REMARQUE : Tous les cas de maladie multifocale n'excluront pas un patient potentiel ; seuls les patients présentant des sites multifocaux de maladie active seront exclus. (par exemple. Un patient avec une lésion précédemment traitée qui reste stable ne serait pas exclu.)

Antécédents médicaux/conditions/maladies médicales concomitantes :

2.5 Diagnostic d'immunodéficience. 2.6 Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, à l'avis de l'investigateur traitant. par exemple. angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

2.7 Antécédents de coagulopathie connue qui augmente le risque de saignement ou antécédents d'hémorragie cliniquement significative dans les 12 mois suivant le début du médicament à l'étude.

2.8 Preuve d'une hémorragie intratumorale ou péritumorale à l'examen IRM de base autre que ceux de grade ≤ 1 et postopératoire ou stable sur au moins 2 examens IRM consécutifs.

2.9 Saignement gastro-intestinal ou tout autre événement hémorragique / hémorragique Grade CTCAE> 3 dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude.

2.10 Tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans l'année suivant le début du médicament à l'étude, à l'exception de ceux traités par un traitement chirurgical uniquement (par ex. carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau ou cancer in situ du col de l'utérus ayant subi un traitement potentiellement curatif).

2.11 Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou le remplacement physiologique des corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénalienne ou le dysfonctionnement hypophysaire/hypothalamique, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

2.12 Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours.

2.13 Infection active nécessitant un traitement systémique. 2.14 Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.

2.15 Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) et reçoit un traitement antirétroviral.

2.16 Hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou hépatite C [par exemple, l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) (qualitatif) est détecté].

2.17 Antécédents de plaies ou d'ulcères non cicatrisants, ou de réfraction osseuse dans les 3 mois suivant la fracture.

2.18 Antécédents de thromboembolie artérielle dans les 12 mois suivant le début du médicament à l'étude.

2.19 Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant le début du médicament à l'étude, y compris infarctus du myocarde, angor instable, maladie vasculaire périphérique de grade 2 ou plus, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, insuffisance cardiaque congestive ou arythmies non contrôlées par des médicaments ambulatoires, transluminal percutané angioplastie coronaire/stent.

2.20 Antécédents connus de bacille tuberculeux (TB) actif 2.21 Hypersensibilité connue à l'un des produits thérapeutiques à l'étude et/ou à l'un de leurs excipients.

2.22 Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

Thérapie antérieure :

2.23 A déjà reçu une curiethérapie interstitielle, une chimiothérapie implantée, une radiochirurgie stéréotaxique ou des thérapies administrées par injection locale ou administration améliorée par convection (cette exclusion s'applique à toute thérapie administrée localement, y compris les vaccins intratumoraux).

2.24 A reçu un traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-stimulateur (par exemple CTLA-4, OX-40 , CD137). (Ces thérapies ciblent les protéines de point de contrôle sur les cellules immunitaires appelées cellules T. PD-1 = protéine de mort cellulaire programmée 1. CTLA-4 = protéine cytotoxique associée aux lymphocytes T 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = récepteur du facteur de nécrose tumorale superfamille, membre 4) 2,25 A déjà reçu un traitement par le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou un inhibiteur du VEGFR tel que bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), sunitinib, etc. (Cohorte A uniquement)

Autres médicaments :

2.26 reçoit une forme quelconque de traitement immunosuppresseur (par ex. corticothérapie systémique chronique dépassant la dose de 10 mg par jour d'équivalent prednisone) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

2.27 A reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques (en dehors des corticostéroïdes systémiques décrits dans le protocole) dans les six mois suivant le début du médicament à l'étude (tels que le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc.).

2.28 Nécessite un traitement avec des corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme la dexaméthasone > 2 mg/jour ou bioéquivalent pendant au moins 3 jours consécutifs dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude.

• Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Les participants sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale).
• Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone.
• Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie ou pour le traitement de maladies non auto-immunes est autorisée.

2.29 Nécessite une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine au départ ; les patients doivent être hors warfarine ou anticoagulants dérivés de la warfarine pendant au moins 7 jours avant de commencer le médicament à l'étude. (Un traitement thérapeutique ou prophylactique avec de l'héparine de bas poids moléculaire est autorisé.) 2.30 A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.